Diabète de type 2 et mortalité : une tendance encourageante

État des lieux : les données nationales de la mortalité liée au diabète Le registre des causes de décès La mortalité liée au diabète est particulièrement difficile à apprécier, notamment lorsque le décès est la conséquence de l’une de ses complications (par exemple dans le cas d’une personne diabétique décédée d’un infarctus). L’étude de l’ensemble des causes déclarées (« causes multiples » : causes initiales et autres causes) permet néanmoins de quantifier le nombre total de décès où il est fait mention du diabète et donc de suspecter son implication, soit directement, soit indirectement en tant que pathologie aggravant le pronostic d’autres maladies. En France, l’enregistrement de la totalité des certificats de décès au Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDC), fournit un aperçu de la mortalité liée au diabète lorsqu’il est mentionné comme cause initiale du décès ou comme cause associée en application de la codification de la Classification internationale des maladies (CIM-10). Le diabète est globalement sous-déclaré. En effet, il n’est pas rare que le certificat de décès d’une personne diabétique ne porte pas la mention de diabète si celui-ci n’est pas directement lié au décès, tout comme il peut être difficile pour le médecin de spécifier si le diabète est la cause initiale du processus morbide ou s’il ne fait qu’y contribuer(1). Principaux résultats En 2009, parmi les certificats de décès de personnes résidant en France, 34 599 mentionnaient le diabète parmi les causes multiples de décès (6,3 %) et 11 675 identifiaient le diabète comme la cause initiale du décès (2,1 %). Les taux de mortalité liée au diabète en causes multiples, bruts et standardisés sur l’âge, étaient respectivement de 53,7 et 30,3/100 000. Le taux de mortalité était plus élevé chez les hommes que chez les femmes (40,7 versus 22,6/100 000), mais l’indice de surmortalité masculine diminuait avec l’âge. L’âge moyen de 79 ans au décès, était plus élevé chez les femmes que chez les hommes (81 vs 76 ans). Entre 2001 et 2009, les taux standardisés de la mortalité liée au diabète en causes multiples tendaient à la baisse seulement chez les femmes. Chez les hommes, les taux oscillaient entre 41 et 43 pour 100 000. Par rapport à la mortalité générale, la part des décès liés au diabète en causes multiples a augmenté entre 2001 (5,5 %) et 2009 (6,3 %). Cette augmentation de la part du diabète était plus marquée chez les hommes. En 9 années, l’âge moyen au décès des diabétiques a légèrement augmenté de 77 à 79 ans. Ces chiffres nationaux recouvrent de fortes disparités géographiques. En métropole, les taux annuels standardisés les plus élevés étaient notés dans les Hauts-de-France (Nord, Picardie) et dans le Grand-Est (Alsace, Champagne-Ardenne, Lorraine). À l’inverse, les taux les plus faibles étaient constatés en Bretagne, en Ile-de-France, en Corse et en Normandie. Outremer, les taux annuels standardisés liés au diabète en causes multiples étaient extrêmement élevés : 96,8, 61,6, 61,2 et 54,4/100 000 respectivement à la Réunion, en Guyane, en Guadeloupe et à la Martinique contre environ 40/100 000 en métropole. Outremer, l’âge moyen au décès est inférieur à celui de la métropole (69 à 77 ans selon le DOM versus 79 ans). La surmortalité masculine observée en métropole a été retrouvée à la Martinique, à la Réunion et en Guadeloupe, mais pas en Guyane. Les données d’ENTRED Une analyse plus précise de la mortalité liée au diabète en France a été réalisée à partir des données de l’étude ENTRED 2001 qui a porté sur un échantillon, d’environ 10 000 personnes tirées au sort parmi les bénéficiaires du Régime général de l’Assurance maladie remboursés en 2001 d’au moins une délivrance d’anti-diabétiques oraux et/ou d’insuline(2). La recherche du statut vital et des causes de décès éventuelles a été effectuée en 2006. À cette date, 15 % des personnes diabétiques étaient décédées à un âge moyen de 77 ans, soit un taux brut de mortalité de 32,4/10 000 personnes-années. Les causes de décès les plus fréquemment mentionnées étaient les maladies de l’appareil circulatoire (60 %), le diabète (34 %) et les tumeurs (32 %), l’insuffisance rénale n’étant mentionnée que dans 8 % des certificats. Le diabète, pourtant bien présent, n’a pas été signalé dans 53 % des certificats portant une mention de cardiopathie ischémique, maladie cérébro-vasculaire et/ou insuffisance rénale ; en prenant en compte ces affections comme étant liées au diabète, la nondéclaration du diabète peut être estimée à 20 % des certificats de décès de personnes diabétiques. Un numéro du Bulletin Épidémiologique Hebdomadaire (BEH) vient d’être consacré à la mortalité liée au diabète en France évaluée à partir des cohortes ENTRED (2001-2013). L’excès de mortalité toutes causes était de +34 % chez les hommes et de +51 % chez les femmes. Une surmortalité par maladies cérébro-vasculaires et par cancer Par rapport à la population non diabétique, la mortalité, toutes causes confondues et à âge égal, était plus élevée chez les personnes diabétiques — ratio de mortalité (RM) de 1,45 (1,37- 1,52) —, chez les hommes comme chez les femmes, cet excès de mortalité diminuant avec l’âge. Une surmortalité des personnes diabétiques par rapport aux non diabétiques était retrouvée pour les décès liés à une cardiopathie ischémique (RM = 2,19), à une maladie cérébrovasculaire (RM = 1,76), à une insuffisance rénale (RM = 2,14), mais aussi à une insuffisance hépatique (RM = 2,17), à une septicémie (RM = 1,52) et à un cancer (RM = 1,30), en particulier du foie chez les hommes (RM = 3,00), du pancréas chez les femmes (RM = 3,22), et du côlon ou du rectum dans les deux sexes (RM = 1,66). En analyse multivariée, les déterminants de la mortalité dans le DT2 sont l’obésité, la consommation de tabac, le sexe masculin, le niveau socioéconomique et les complications rénales, coronariennes et podologiques(3). Causes de surmortalité dans le diabète Les complications diabétiques responsables de mortalité sont avant tout d’ordre cardiovasculaire. Ce n’est que rarement que les épisodes métaboliques aigus, comas hyperglycémiques ou hypoglycémiques, sont en cause. La fragilité liée à un diabète mal équilibré expose à une morbimortalité plus importante par infection. Ces causes ne sont pas négligeables mais sont mal identifiables dans les statistiques générales de mortalité. Quelques registres et cohortes ont apporté des précisions. Dans l’étude multicentrique espagnole REGICOR, 55 292 patients âgés de 35 à 79 ans, indemnes de toute pathologie cardiovasculaire, dont 15,6 % l’exisétaient diabétiques ont été suivis 10 ans (inclusions entre 1991 et 2005)(4). Le nombre de décès a été de 1 710 (soit 3,8 %) parmi les 44 664 personnes sans diabète et de 710 (9,1 %) parmi les patients diabétiques. Les sujets diabétiques se singularisaient par un âge et un IMC plus élevés, une prévalence plus grande d’hypertension artérielle et de dyslipidémie, et par un tabagisme moindre. Après ajustement sur les facteurs de risque, la mortalité toutes causes apparaissait plus élevée, davantage chez les hommes que chez les femmes. La mortalité cardiovasculaire était la première cause de décès. Trois fois plus importante chez les patients diabétiques, elle était dominée par les coronaropathies, les AVC et l’insuffisance cardiaque. La mortalité par cancer colo-rectal, pulmonaire et hépatique, et d’autres affections (infections, maladies rénales, maladies hépatiques, BPCO) était également plus élevée chez les diabétiques. Insulinothérapie et mortalité : avantage aux analogues lents de l’insuline À la suite de plusieurs études parues avant l’ère des analogues de l’insuline, il avait été affirmé dans une certaine confusion que, dans le DT2, l’insulinothérapie était associée à une augmentation de la mortalité et de l’incidence du cancer et qu’elle était un facteur de risque de maladies cardiovasculaires. Récemment encore, les données issues du registre du Saskatchewan Health avaient mis en évidence dans le DT2 une corrélation entre les doses cumulées d’insuline et la mortalité, qui persistait après ajustement(5). Une autre étude alarmiste a suggéré que l’insulinothérapie dans le DT2 était associée à un risque accru de comorbidités, de cancer et de mortalité(6). Depuis, d’autres études ont écarté la réalité d’une telle relation. Ainsi, la surmortalité observée dans l’étude ACCORD apparaît indépendante des doses d’insuline(7). Le questionnement sur l’impact des différentes insulines habituellement utilisées dans le DT2 n’est plus d’actualité, d’autant que les analogues de l’insuline (glargine, détémir) ont l’avantage d’être associés à un moindre risque de prise de poids et d’hypoglycémie, ce qui pourrait avoir une incidence favorable sur la mortalité. C’est à partir d’un collectif de 23 751 DT2 âgés en moyenne de 65,5 ans chez lesquels une insulinothérapie a été initiée entre 2006 et 2009 (36 % sous NPH, 20 % sous détémir et 44 % sous glargine) qu’une étude finlandaise a comparé ces différentes insulines en termes de morbi-mortalité(8). De fait, la morbi-mortalité s’est avérée différente selon le type d’insuline. En prenant la NPH pour référence, le risque relatif de mortalité s’est avéré nettement réduit sous analogues de l’insuline : RR = 0,39 (IC : 0,30-0,50) sous détémir et 0,55 (0,44-0,69) sous glargine, avec un petit avantage à la détémir (RR = 0,71 [IC : 0,54-0,93]). Les causes de mort les plus fréquentes étaient les affections cardiovasculaires (44 %) et un cancer (30 %). Le risque de mortalité cardiovasculaire était réduit chez les sujets traités par détémir (RR = 0,42) et par glargine (RR = 0,65), par rapport à l’insuline NPH. Il en est de même pour la mortalité par cancer (RR = 0,23 sous détémir et 0,65 sous glargine). Ces différences considérables de morbi-mortalité observées selon la nature de l’insuline retard utilisée dans le DT2 dans les mêmes conditions renforcent l’intérêt des analogues lents par rapport à l’insuline NPH conventionnelle, en sus des avantages déjà connus. Ces résultats devraient balayer les doutes — s’il en restait — quant à un éventuel effet cancérogène imputé à tort à la glargine il y a quelques années(9). Bien qu’il soit difficile de se faire une opinion définitive quant aux effets de l’insulinothérapie sur la mortalité dans le DT2, compte tenu des données diffluentes de la littérature, force est de reconnaître que les réserves émises vis-à-vis des analogues lents n’ont plus lieu d’être et que l’objectif de contrôle de l’hyperglycémie prime sur d’hypothétiques inconvénients qui semblent davantage liés à un biais de recrutement d’une population à haut risque qu’à une réalité. Surpoids et mortalité L’obésité souvent associée au DT2 est un cofacteur de morbidité et de mortalité intriqué comme vient de le rappeler la Global BMI Mortality Collaboration qui a analysé les données de 239 études prospectives regroupant 10,6 millions d’adultes de tous les continents pendant une durée de 5 ans(10). En ne considérant que les quelque 4 millions d’individus non fumeurs et en bonne santé, il apparaît que le surpoids comme l’obésité sont associés à une surmortalité au seuil de 25 kg/m2 dans toutes les régions du monde, à l’exception du Sud-Est asiatique. Ces résultats observationnels convaincants soulignent combien il est nécessaire de prévenir le surpoids à l’échelle individuelle, quel que soit le statut pathologique et de le corriger si on veut réduire la surmortalité d’une population, qu’elle soit diabétique ou non. Toutefois, il persiste des incertitudes quant aux relations entre l’IMC et la mortalité dans le DT2 où tout et son contraire a été affirmé : relation linéaire, non linéaire, selon une courbe en U ou absence de relation. Une métaanalyse récente concernant 24 cohortes de 414 787 sujets suivis pendant 3 à 16 ans avec 61 889 morts incidentes de toutes causes a confirmé l’existence d’une relation non linéaire étroite entre l’IMC et la mortalité toutes causes selon une courbe en J, le risque le plus faible se situant autour de 33 kg/m2(11). L’IMC est donc bien un facteur modulable à prendre en compte dans la prévention de la mortalité dans le DT2. Mortalité et hypoglycémie La surmortalité observée dans le DT2 lors des essais d’intensification du traitement de l’hyperglycémie (ACCORD, VADT) a été attribuée à la survenue d’hypoglycémies plus fréquentes, bien que la polémique demeure quant à la cause exacte(7). Il n’en reste pas moins que l’hypoglycémie est une cause de mort subite avérée, bien que probablement exceptionnelle dans le DT2. Tendance à la diminution de la mortalité avec l’amélioration du traitement L’espoir d’obtenir une diminution de la mortalité grâce à une amélioration de la prise en charge globale du DT2 à la suite de l’évolution des concepts et des progrès thérapeutiques paraît raisonnable au vu des données de registres récents. L’exploitation des données du registre national suédois confirme cet espoir. Le suivi d’une cohorte de 457 473 DT2 inclus entre 1998 et 2012 et un suivi poursuivi jusqu’en 2014 (âge moyen à l’inclusion : 65,2 ans ; HbA1c : 7,1 % ; durée moyenne du diabète : 5,7 ans ; durée moyenne de suivi : 6,5 ans) appariée à des sujets témoins met en évidence une diminution du taux absolu de mortalité. La mortalité toutes causes diminue de 69 cas pour 10 000 patients-années (IC95% : -95 à -43) (figure), la mortalité cardiovasculaire de -110 et la mortalité coronarienne de -203. Toutefois les événements de santé fatals ont moins diminué chez les DT2 que chez les témoins(12). Figure. Taux d’incidence moyen de mortalité globale pour 10 000 patientsannées (d’après(12)). L’exploitation du registre suédois de Skaraborg (actif de 1991 à 2004 mais avec un suivi prolongé jusqu’en 2014) a tenté de prendre en compte l’effet « changement de prise en charge » du diabète au fil du temps en comparant la mortalité chez 7 464 cas incidents de DT2 à 37 291 sujets contrôles selon qu’ils ont été recrutés entre 1991 et 1997 ou entre 1998 et 2004. Après ajustement sur l’âge et le sexe, le sur-risque de mortalité était sensiblement plus élevé durant la première période de recrutement (RR = 1,37 [IC : 1,32-1,42] ; p < 0,001) que durant la seconde (RR = 1,22 [IC : 1,14-1,29] ; p < 0,001)(13). L’évolution favorable du surrisque de mortalité dans le temps observée dans ces deux registres peut être interprétée comme une conséquence de l’adoption d’objectifs glycémiques plus rigoureux, de l’amélioration de la prise en charge globale des facteurs de risque à partir de 1998 à la suite, notamment, de la parution des résultats d’UKPDS et comme un bénéfice de l’auto surveillance et de l’éducation thérapeutique. Une tendance à la baisse a également été constatée à partir des données du registre écossais du diabète et de l’enquête nationale écossaise qui, à partir de 180 290 cas incidents de DT2 recensés entre 2004 et 2013, font état d’une augmentation de la prévalence contrastant avec la stabilité de l’incidence durant cette période. Ces constatations ne peuvent s’expliquer que par une diminution de la mortalité(14).   Conclusion Les données récentes de mortalité dans le diabète de type 2 indiquent que les lignes bougent dans le bon sens. Il persiste, certes, une surmortalité dans de DT2 par rapport à la population générale mais la tendance est à la baisse. L’excès de mortalité tient aux pathologies cardiovasculaires, dont la prise en charge a également beaucoup progressé, et au cancer. L’optimisation du contrôle glycémique associée à une gestion globale des facteurs de risque cardiovasculaire permet d’espérer un effacement du différentiel de mortalité, à condition d’éviter la survenue d’effets indésirables tels que les épisodes hypoglycémiques. La gestion du poids est également rentable en termes de mortalité. Un autre élément à prendre en compte dans la mortalité du diabète est celui des inégalités socio-économiques et d’accès aux soins pouvant favoriser la surmortalité ; l’évolution sociétale qui crée de plus en plus d’inégalités dans les pays développés n’autorise pas forcément à être optimiste.