Actualités de inhibiteurs de SGLT2

L'étude DECLARE qui évaluait la sécurité cardiovasculaire de la dapagliflozine avait la particularité d’inclure majoritairement des patients DT2 sans maladie cardiovasculaire établie (10 000/17 000 environ), contrairement à EMPA-Reg et CANVAS, qui incluaient une proportion importante de patients en prévention primaire. L’étude a conclu à la neutralité de la dapagliflozine sur le critère MACE. Une métaanalyse des trois études a étudié l’effet des gliflozines en séparant les patients en prévention primaire et secondaire. Cette analyse montre clairement que le bénéfice sur les événements ischémiques (IDM, AVC et mortalité cardiovasculaire) n’est retrouvé que chez les patients en prévention secondaire, quel que soit l’iSGLT2. En revanche, les résultats sur le critère hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou mortalité cardiovasculaire sont retrouvés indépendamment dans les deux groupes de traitement, de même que les résultats sur les critères rénaux. Les résultats de ces essais sont corroborés par l’étude observationnelle CVD-REAL qui a comparé environ 250 000 patients traités par iSGLT2 à 3 millions de patients traités par d’autres antidiabétiques. Des analyses complémentaires de l’étude DECLARE ont été présentées lors du dernier congrès de l’American College of Cardiology. Elles montrent un sur-risque d’événements du critère MACE chez les patients ayant un antécédent d’IDM (17 % vs 7,1 %). Ces patients diabétiques en prévention secondaire sont en moyenne plus jeunes, plus souvent des hommes, plus souvent insulino-traités et porteurs d’une insuffisance cardiaque. Chez ces patients en prévention secondaire, le risque de MACE est réduit de 16 % sous traitement par la dapagliflozine ; le risque de décès ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque est réduit de 19 % (vs 15 %). Une autre analyse concerne les patients ayant ou non une artériopathie des membres inférieurs (1 025 vs 16 115). Le risque d’événements artériels périphériques est plus élevé en présence d’antécédents. Globalement, l’existence d’une artériopathie périphérique n’influe pas sur les bénéfices cardiaques et rénaux de la dapagliflozine. Le traitement par dapagliflozine n’augmente pas le risque de MALE (major adverse limb event). Il n’a pas été retrouvé de sur-risque d’amputation chez les patients inclus dans le bras dapagliflozine. Comment expliquer les effets cardiovasculaires des gliflozines ? Il est clair que les bénéfices des iSGLT2 concernent la fonction cardiaque et rénale, comme l’ont objectivé les études de sécurité cardiovasculaire. Dans l’insuffisance cardiaque, la défaillance est liée à l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone entraînant une hypervolémie, une rétention hydrosodée et une vasoconstriction qui aggravent les conditions de charge du ventricule. À ce premier cercle vicieux vient s’ajouter une activation du système sympathique, source de vasoconstriction, qui alourdit encore la charge cardiaque. La majorité des traitements ayant un impact dans l’insuffisance cardiaque agissent sur ces systèmes de régulation périphériques (IEC, ARA II, bêtabloquants, antiminéralocorticoïdes). Il est donc probable que l’effet démontré par les iSGLT2 en prévention des hospitalisations pour insuffisance cardiaque passe principalement par ces systèmes de régulation. La responsabilité de l’effet métabolique hypoglycémiant n’est, certes, pas contestable en limitant la variabilité glycémique. Le bénéfice des iSGLT2 est trop rapide pour pouvoir être rapporté à un effet sur les paramètres responsables de l’athérome. Surtout, les iSGLT2 ont des effets hémodynamiques qui peuvent rendre compte des résultats sur la fonction cardiaque et la fonction rénale, lesquelles sont étroitement liées : un effet hypotenseur et diurétique. L’effet observé avec les iSGLT2 peut être rapproché de celui des anti-aldostérone, qui sont efficaces chez l’insuffisant cardiaque mais avec un risque d’hyperkaliémie, contrairement aux gliflozines. M. DEKER D’après un symposium AstraZeneca, avec la participation de S. Hadjadj, P. Henry et A. Scheen SFD 2019