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Foie-Appareil digestif

Publié le 25 oct 2022Lecture 8 min

Cancer du pancréas et diabète : une étonnante relation bilatérale

Jean-Louis SCHLIENGER, Faculté de médecine, Université de Strasbourg

La relation entre le diabète et le cancer du pancréas (CP) est fort ancienne. Le DT2 par luimême semble être un facteur de risque modéré, mais le diabète est aussi une manifestation précoce du CP, pouvant précéder son diagnostic ainsi qu’en attestent des données cliniques, épidémiologiques et expérimentales. Il est admis qu’un diabète d’apparition récente peut être un élément du diagnostic précoce du cancer. Un dépistage prospectif du diabète chez des sujets atteints de CP révèle une prévalence plusieurs fois supérieure à celle de la population générale et le CP peut même être diagnostiqué avant le diabète. Par ailleurs, une résistance à l’insuline peut être observée dans le CP en l’absence de diabète.

∣ Diabète et cancer du pancréas (CP) : une relation non fortuite   L’association entre l’adénocarcinome canalaire pancréatique (CP) et le diabète a fait l’objet de nombreuses études cas-témoins et de cohorte. Les métaanalyses indiquent un risque de CP 1,5 à 2 fois plus élevé chez les sujets atteints de diabète de longue date alors que, paradoxalement, le risque est plus élevé lorsque le diabète est plus récent. Dans l’une d’elles, le risque relatif est de 5,4 (IC95% : 3,5-8,3) en cas de diabète évoluant depuis moins d’un an alors qu’il n’est que de 1,5 fois après 5 ans de diabète(2). Le diabète d’apparition récente pourrait être une manifestation précoce du CP en lien avec une insulinorésistance induite par un syndrome paranéoplasique ou par un dysfonctionnement des cellules ß -pancréatiques, mais les mécanismes moléculaires sont encore mal compris (figure 1).   ∣ Facteurs de risque de CP dans le diabète connu depuis > 5 ans   L’augmentation modérée du risque de CP chez les sujets ayant un DT2 évoluant depuis plusieurs années a été imputée à l’insulinorésistance, à l’hyperglycémie et à l’obésité fréquemment associée au DT2 qui est un facteur de risque indépendant du CP. Les études de randomisation mendélienne fondées sur des associations pangénomiques (obésité abdominale, dyslipidémie, résistance à l’insuline) n’ont pas permis d’identifier des déterminants véritablement signifiants puisque l’insulinémie à jeun, l’IMC, l’hyperglycémie n’expliquent respectivement que 1,5 %, 2,7 % et 5 % de la variance expliquant le CP au cours du diabète. Les études observationnelles suggèrent que chacun de ces paramètres peut contribuer indépendamment au risque de CP. Dans une étude de population de 570 000 adultes, la glycémie à jeun et l’HbA1c étaient associées à la mortalité par CP chez les sujets diabétiques alors que l’hyperinsulinémie et la résistance à l’insuline étaient associées indépendamment au risque de CP chez les sujets non diabétiques(3). Ces facteurs devraient être pris en compte dans une optique de stratégie de prévention sélective chez les sujets ayant une prédisposition génétique (notion de CP familial).   ∣ Facteurs de risque de CP dans le diabète d’apparition récente   Le diabète étant associé de façon non fortuite avec le CP, la survenue d’une hyperglycémie après 50 ans dans un contexte inhabituel – absence d’antécédents familiaux, de syndrome métabolique ou d’obésité viscérale – pourrait être un marqueur de CP, surtout en cas de perte de poids. L’analyse récente de la Nurses’ Health Study et de l’étude des Professionnels de Santé a montré que l’incidence du CP était plus de 6 fois supérieure chez les sujets atteints d’un diabète depuis moins de 4 ans et ayant perdu plus de 2 kg dans les deux années précédant le diagnostic de CP. La réunion de ces deux situations devrait initier une stratégie de dépistage du CP (marqueurs, imagerie)(4).   ∣ Mécanismes potentiels du CP favorisé par un diabète (figure 2)   La part des anomalies métaboliques et hormonales Le potentiel prolifératif de l’hyperglycémie et de l’hyperinsulinémie secondaire à l’insulinorésistance a été largement étudié. L’activation de la MAP Kinase P38 par l’hyperglycémie est à même d’induire la croissance, la prolifération et l’invasion des cellules tumorales dans le CP comme dans d’autres cancers. L’hyperglycémie favorise la prolifération et l’invasion tumorale par l’intermédiaire du proto-oncogène qui code pour un récepteur tyrosine kinase (RET) dans les cellules de CP. Le diabète stimule également la production de cytokines inflammatoires participant à la croissance des cellules tumorales. L’hyperinsulinémie en interaction avec les facteurs de croissance comme l’IGF-1 a une action mitogène, induit une angiogenèse, stimule la transition épithélialemésenchymateuse, passage obligé de la prolifération tumorale, et bloque l’apoptose. La plus grande prévalence du CP dans le DT2 par rapport au DT1 s’explique vraisemblablement par la combinaison de l’hyperglycémie et de l’hyperinsulinémie secondaire à la résistance à l’insuline caractéristique du DT2, mais les mécanismes impliqués plus spécifiquement dans la pathogénie du CP restent à découvrir(5).   La part de l’obésité L’obésité viscérale, principal déterminant de la survenue du DT2 qu’elle peut précéder de plusieurs années, est un facteur de risque indépendant du CP. Les mécanismes en cause sont encore hypothétiques et font appel aux phénomènes de déséquilibre hormonal – insuline, adipokine, résistine –, d’inflammation et de stress oxydatif qui sont tous susceptibles d’initier et de promouvoir la tumorigenèse. Les adipokines pourraient être des médiateurs du CP dans l’obésité. La diminution de l’adiponectinémie, habituelle dans l’obésité viscérale, est associée à un risque accru de CP(6).   ∣ Mécanisme du CP dans le diabète récent : l’hypothèse paranéoplasique (figure 2)   Le fait que le diabète précède de quelques mois ou suit de peu le diagnostic de CP suggère qu’il est induit par le CP. D’autres arguments que la chronologie confortent l’hypothèse d’une relation causale inverse : 1) environ 80 % des patients atteints de CP présentent une intolérance au glucose ou une dysglycémie à jeun quels que soient la taille ou le stade de la tumeur et alors qu’il n’y a pas de destruction significative du parenchyme pancréatique ; 2) un traitement efficace du CP par résection ou chimiothérapie est souvent suivi d’une amélioration de l’hyperglycémie alors qu’il n’y a pas d’amélioration chez les sujets atteints de diabète de longue date ; 3) in vitro l’adjonction de lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique à un milieu conditionné altère le métabolisme du glucose dans les tissus périphériques et inhibe la libération d’insuline par les lignées ß-cellulaires(7). Les mécanismes moléculaires en cause font intervenir à la fois une insulinorésistance périphérique et un dysfonctionnement des cellules ß.   Insulinorésistance associée au CP Les études pionnières par des clamps glycémiques ont montré une altération profonde de la sensibilité à l’insuline, notamment au niveau musculaire, qui est améliorée après un traitement antitumoral. Des études expérimentales récentes ont révélé que les exosomes associés au CP pouvaient inhiber la voie de signalisation des récepteurs de l’insuline causant l’IR dans le muscle squelettique(9). Une autre étude protéomique a montré que la surexpression de la galectine-3 et S100A9 par la tumeur pouvait induire une insulinorésistance et accessoirement servir de marqueur de ce type de tumeur « diabétogène ». Enfin, la diminution du tissu adipeux (TA) sous-cutané avec maintien du TA viscéral, observée dans ce type de tumeur pourrait contribuer à l’insulinorésistance.   Dysfonctionnement des îlots pancréatiques De nombreux arguments morphologiques, biologiques et expérimentaux plaident en faveur d’un effet direct du CP sur les cellules des îlots pancréatiques, en accord avec un effet paranéoplasique(8). D’un point de vue morphologique les îlots des sujets diabétiques ayant un CP récent sont moins denses et contiennent moins de dépôts amyloïdes que dans le DT2. D’un point de vue fonctionnel, la réponse du peptide C au glucagon est moindre, l’index HOMA-B explorant la fonction ß est plus bas et la sécrétion d’amyline est supérieure par rapport au DT2. Les données expérimentales fournissent des arguments forts en faveur de l’hypothèse néoplasique. D’une part, le surnageant de lignées de cancer pancréatique altère l’insulinosécrétion des îlots pancréatiques et diminue la sensibilité à l’insuline des hépatocytes et, d’autre part, l’induction d’une carcinogenèse pancréatique entraîne une perturbation précoce du métabolisme glucidique. L’augmentation de l’amyline pourrait être responsable d’une insulinorésistance musculaire, mais la réalité de l’hypersécrétion de ce médiateur dans le CP est discutée. Le peptide N-terminal S-100AS qui diminue la consommation glucosée musculaire est un autre médiateur possible puisqu’il n’est présent que chez les sujets diabétiques ayant un CP. L’adrénomédulline libérée par les exosomes associées au CP, à tel point qu’elle a été proposée comme biomarqueur du CP, a la capacité d’inhiber l’insulinosécrétion gluco-induite et d’augmenter la lipolyse ce qui contribue à perturber le fonctionnement des cellules ß(7).   Autres dysfonctionnements La vanine-1, autre marqueur du diabète lié au CP, impliqué dans le métabolisme des lipides, de l’énergie et du coenzyme A, détermine in vitro un dysfonctionnement des cellules ß. Par ailleurs, la surexpression du facteur inhibiteur migratoire des macrophages dans le CP, dont il a été démontré qu’il diminuait la fonction sécrétoire des cellules ß, pourrait contribuer au processus paranéoplasique. Enfin, des données récentes soulignant l’augmentation des marqueurs de dédifférenciation des cellules ß chez les sujets CP n’ayant pas de diabète suggère un rôle de la reprogrammation ß-cellulaire dans le dysfonctionnement précoce potentialisée par l’inflammation induite par le cancer. La fonction des cellules α a été peu étudiée dans ce contexte, mais le rapport glucagon/insuline est plus élevé dans le CP. Le rôle de l’hyperglucagonémie dans le diabète lié au CP reste à démontrer. Le rôle du polypeptide pancréatique (PP) libéré par les cellules PP situées principalement dans la tête du pancréas, dont l’action paracrine s’exerce sur les cellules α, a également été évoqué. Enfin, des études in vitro ont montré que les exosomes du CP réduisaient la fonctionnalité des incrétines intestinales, ce qui pourrait perturber la fonction des îlots(5,8,9).   ∣ Traitements antidiabétiques et cancer du pancréas   Tout et son contraire ont été écrits à propos de l’interaction entre les traitements antidiabétiques et le risque tumoral. La polémique qui a mis en cause certains analogues lents de l’insuline au cours des années 2000 n’a plus lieu d’être, même si l’insuline a des propriétés de facteur de croissance. Il en est de même pour les incrétines dont l’utilisation n’augmente pas le risque de pancréatite ou de cancer. La metformine, qui réduit l’insulinorésistance et de ce fait l’insulinémie, est associée à un moindre risque de CP et à une augmentation de la survie médiane. Il est trop tôt pour faire de la metformine un agent de prévention du CP comme cela a été proposé(10).

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