Prise en charge du diabète de type 2 : l’alliance du diabétologue et du cardiologue

Traiter précocement : oui, mais sans agressivité   L’exercice physique régulier et la perte de poids permettent d’abaisser la pression artérielle (PA), mais ces mesures hygiénodiététiques sont rarement suffisantes. Certains traitements antidiabétiques exercent une action sur la PA, par exemple la pioglitazone et les médicaments à effet incrétine. Toutefois, il est généralement nécessaire de recourir à des antihypertenseurs chez le diabétique. Le contrôle pharmacologique de la PA a prouvé de longue date son effet bénéfique chez le diabétique de type 2 (étude UKPDS 38). Plus récemment, l’étude ADVANCE a montré que le contrôle de la PA des diabétiques permet de diminuer le risque d’événements macrovasculaires et de mortalité totale, mais sans effet sur le risque cérébrovasculaire. Le vrai problème est de savoir jusqu’où abaisser la PA. En effet, si la relation entre la PA et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) est linéaire, sans effet de seuil, le seuil de risque chez le patient coronarien est de 140 mmHg. Dans l’étude INVEST chez des hypertendus coronariens, la relation entre PA et risque coronaire suit une courbe en U, plus marquée pour la diastolique que pour la systolique, ce qui suggère un surrisque chez les coronariens à abaisser de façon trop importante la PA. Dans l’étude ACCORD, la stratégie antihypertensive intensive (PAS < 120 mmHg) a effectivement eu pour résultat de diminuer les événements cérébrovasculaires, mais au prix d’une augmentation des événements indésirables et de la mortalité totale et cardiovasculaire. Par conséquent, s’il faut contrôler la PA du diabétique, il faut éviter d’atteindre des valeurs < 130-135 mmHg sous traitement. L’impact du contrôle lipidique est également bien démontré. L’étude TNT a montré une tendance favorable du traitement lipidique intensif sur les événements cardiovasculaires mais pas sur la mortalité globale. L’important est d’instaurer un traitement par statine dès la découverte du diabète sans chercher à abaisser le LDL-C en deçà de 0,70 g/l, ce qui nécessiterait une plurithérapie dont les effets à long terme n’ont pas été suffisamment évalués. Quant au risque thrombotique, l’aspirine permet une réduction du risque relatif d’environ 10 % dont le bénéfice est contrebalancé par une augmentation des événements hémorragiques.   Jusqu’où abaisser la glycémie ?   Le contrôle glycémique a pour objectif de réduire le risque de complications micro- et macrovasculaires. Son effet préventif sur les complications macrovasculaires et la mortalité a été objectivé par les résultats du suivi à long terme de la cohorte de l’étude UKPDS. Cet effet bénéfique du traitement hypoglycémiant ne peut être jugé que sur la longue durée, contrairement aux effets des traitements hypolipidémiants ou antihypertenseurs. La question épineuse est de savoir jusqu’où abaisser la glycémie. Le traitement intensif a récemment prouvé son impact paradoxalement délétère, dans l’étude ACCORD. Il semble néanmoins, selon une analyse post-hoc de cette étude, que l’augmentation de mortalité observée dans le groupe intensif concerne les patients qui conservaient une HbA1c élevée sous traitement, et serait donc lié à l’inefficacité du traitement et non aux effets délétères de son intensification. Une étude britannique observationnelle (UK General Practice Research Database) a analysé 27 000 diabétiques de type 2 chez lesquels le traitement a été intensifié ; elle montre une relation en U entre l’HbA1c et la mortalité, avec un nadir à 7,5 % chez les patients insulinotraités. Cette étude ne prend malheureusement  pas en compte la durée du diabète, les comorbidités, le degré d’atteinte rénale, les traitements associés, la survenue des hypoglycémies et la qualité et l’intensité des traitements. Il importe aussi de tenir compte des traitements utilisés – insuline ou insulinosécréteur – qui sont susceptibles de stimuler les voies de signalisation des facteurs de croissance, ou agents agissant sur la résistance à l’insuline. Enfin, un registre canadien suggère que la dose cumulée d’insuline est corrélée à une augmentation du risque de mortalité. Au final, il n’existe pas de traitement standard du diabétique en prévention du risque cardiovasculaire. Toutes les preuves convergent vers la nécessité de prendre en charge précocement et sans excès l’ensemble des facteurs de risque, mais il est indispensable d’individualiser le traitement, plus encore chez les diabétiques que chez les autres patients à risque.   Les inhibiteurs de la DPP-4 : simples et efficaces   Sans revenir sur le mode d’action de cette classe pharmacologique, on peut toutefois rappeler que ces agents, administrés par voie orale restaurent des taux physiologiques de GLP-1, abaissent significativement l’HbA1c, possèdent une bonne tolérance, avec un risque minime d’hypoglycémies mineures, et assurent une neutralité pondérale. Dans une étude, l’ajout d’Onglyza® (saxagliptine chlorhydrate ) 5 mg à la metformine, après échec en monothérapie de celle-ci permet d’obtenir une baisse de l’HbA1c de 0,8 % à 24 semaines, cette réduction étant maintenue à 2 ans. La baisse obtenue de l’HbA1c est d’autant plus importante que les valeurs initiales sont élevées. Cette baisse de 0,8 % est équivalente à celle obtenue par l’addition d’une sulfonylurée (SU). Le risque d’hypoglycémie est pratiquement nul car l’effet des I-DPP-4 ne s’exprime que lorsque la glycémie est élevée. Par ailleurs, l’effet des I-DPP-4 est durable et ne dépend pas de l’âge. Les I-DPP-4 sont appelés à être de plus en plus prescrits en seconde intention de traitement, après échec d’une monothérapie. Cette intensification du traitement devait être réalisée plus rapidement, en pratique dès que l’HbA1c reste > 6,5 %. En effet, malgré les recommandations, l’intensification du traitement n’est réalisée que tardivement en France comme le révèle l’enquête DIAttitude (BEH 42-43/9, novembre 2010, menée par les laboratoires BMS et AstraZeneca en partenariat avec la SFD) : après un deuxième dosage d’HbA1c au-delà des valeurs seuils à 6 mois, seulement 39 % des diabétiques ont eu une adaptation de leur traitement et 59 % à 12 mois. Cette forte inertie du corps médical est préjudiciable au diabétique chez lequel une glycémie contrôlée aurait un bénéfice certain en prévention des événements cardiovasculaires à long terme. Le même constat peut être fait chez le diabétique non contrôlé sous bithérapie. En pratique, le choix des thérapeutiques hypoglycémiantes dans l’escalade thérapeutique est devenu plus délicat en raison de l’offre plurielle de nouvelles molécules et de classes thérapeutiques différentes. On retiendra, dans un souci de personnalisation du traitement, les atouts supplémentaires des I-DPP-4 : pour une baisse de l’HbA1c équivalente à celle des autres classes, une tolérance optimale et une neutralité pondérale, chez les bons répondeurs au traitement. En outre, les I-DPP-4 ont potentiellement des effets favorables sur le risque cardiovasculaire. Leur effet pondéral favorable, contrairement aux SU, peut influer sur la PA : une simple perte de poids d’environ 2 kg peut se traduire par une baisse de 2-3 mmHg, suffisante pour améliorer le pronostic cardiovasculaire. Ces agents possèdent peut-être d’ailleurs un effet direct sur la PA, comme le suggèrent des expérimentations animales. D’autres effets bénéfiques sur le myocarde ont été objectivés chez l’animal (récupération de la contractilité myocardique post-ischémique) et chez l’homme (augmentation de la fraction d’éjection ventriculaire gauche), etc. Tout un faisceau d’arguments suggère des bénéfices cardiovasculaires conférés par les médicaments à effet incrétines, qui pourraient se traduire par une diminution des événements cardiovasculaires. Ceci reste néanmoins à démontrer par une étude prospective. Symposium Bristol-Myers-Squibb et AstraZeneca.