Insulinothérapie basale du DT2 : perspectives

Les barrières à l’initiation de l’insulinothérapie sont multiples et concernent tout autant les médecins (crainte d’un refus du patient, d’une mauvaise tolérance, d’un temps d’adaptation trop long, crainte des hypoglycémies) que les patients (sentiment d’échec, crainte des injections, perte d’autonomie, peur de la stigmatisation, peur de faire une hypoglycémie). La crainte des hypoglycémies peut donc être présente à la fois chez le médecin et chez le patient. C’est un réel obstacle à la mise sous insuline et plus spécifiquement pour le médecin, à la fixation d’objectifs ambitieux pour son patient, et à l’optimisation du traitement insulinique. Il est néanmoins possible d’améliorer le contrôle glycémique tout en minimisant le risque d’hypoglycémie avec de nouvelles insulines basales et un accompagnement renforcé. Un pas vers l’insuline basale « idéale » Depuis 1920, la recherche a tenté de mettre au point l’insuline basale idéale, qui devrait souscrire à plusieurs critères : une durée d’action suffisamment longue pour pouvoir contrôler la glycémie à jeun avec une seule injection quotidienne ; un profil d’action plat, sans pic ; une variabilité intra-individuelle minimale. Les analogues lents de l’insuline de première génération étaient peu stables, dotés d’un profil très variable et douloureux à l’injection. La première véritable évolution est née avec la glargine (U100), insuline recombinante modifiée, suivie de la détémir. La glargine a marqué un véritable progrès comparativement à la NPH du point de vue pharmacodynamique et clinique en permettant de contrôler l’HbA1c de manière équivalente à la NPH, quelle que soit l’HbA1c de départ avec un bénéfice supplémentaire : moins d’hypoglycémies, à HbA1c équivalente. Depuis les années 2000, un pas supplémentaire tente d’être franchi avec le développement de trois nouveaux analogues lents de l’insuline : degludec, peglispro et U300. Tous trois ont une durée d’action prolongée de plus de 24 heures et un profil pharmacodynamique plus plat que la glargine U100. Degludec, étudiée dans le programme BEGIN, a montré sa noninfériorité comparativement à la glargine et une diminution des hypoglycémies nocturnes (définies par une glycémie < 0,56 g/l entre minuit et 6 h). Peglispro est un dérivé de l’analogue rapide lispro sur lequel est greffée une chaîne de polyéthylène glycol (PEG). Sa durée d’action est très prolongée de 44 à 75 heures. Cette insuline agit essentiellement au niveau du foie en diminuant la néoglucogenèse. Toutefois, le captage du glucose par les tissus périphériques est moindre, d’où un freinage diminué de l’adipolyse. Étudiée dans le cadre du programme IMAGINE, peglispro a montré une supériorité comparativement à la glargine sur la baisse de l’HbA1c à 26 et 52 semaines. Elle diminue significativement les hypoglycémies nocturnes, mais avec une augmentation des hypoglycémies diurnes. Néanmoins, du fait de son impact essentiellement hépatique, une augmentation des transaminases ainsi que des perturbations du métabolisme lipidique (augmentation des triglycérides, baisse du HDL-C) sont observées et un risque de stéatose hépatique est à craindre. Toujeo® : amélioration du profil pharmacocinétique La dernière insuline d’action prolongée est la glargine U300, qui devrait être prochainement commercialisée sous le nom de Toujeo®. La glargine U300, grâce à sa nouvelle formulation galénique est absorbée à partir des tissus souscutanés plus lentement que l’insuline glargine U100. Il en résulte une demi-vie plus longue, un profil pharmacocinétique plus plat, une moindre variabilité totale et intra-individuelle. Toujeo® a été étudiée dans le cadre du programme EDITION chez des patients diabétiques de type 1 et de type 2 où elle a fait la preuve de sa non-infériorité comparativement à l’insuline glargine U100 sur la baisse de l’HbA1c à 6 mois. Une diminution des hypoglycémies à tout moment de la journée et particulièrement nocturnes a été mise en évidence ; les résultats de la métaanalyse des études EDITION 1, 2 et 3 montrent que la diminution des hypoglycémies nocturnes (hypoglycémies confirmées < 0,7 g/l et/ou sévères) se prolonge dans la matinée au-delà de la période standard (minuit-6h00). Le bénéfice de Toujeo® versus Lantus® est comparable à celui que Lantus® avait apporté versus NPH sur le pourcentage de réduction des hypoglycémies nocturnes. Toujeo® a obtenu en février une AMM de la FDA et fin avril l’AMM européenne. Sa sécurité cardiovasculaire est acquise, l’étude ORIGIN ayant montré sa sécurité en termes de risque cardiovasculaire et de cancers. Les propriétés des nouveaux analogues lents de l’insuline de durée prolongée devraient permettre de diminuer les hypoglycémies et d’offrir une plus grande flexibilité dans les horaires d’administration du traitement.  D’après S. Halimi et B. Cariou, lors d’un symposium Sanofi : « Insulinothérapie basale : quels besoins ? Pour quelles perspectives ? » Congrès de la SFD, Bordeaux, 24-27 mars 2015