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Thérapeutique

20 déc 2019

Troubles du métabolisme glucidique induits par le pasiréotide

Bruno VERGÈS, service d’endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, Hôpital du Bocage, CHU de Dijon ; INSERM CRI 866, Dijon

Le pasiréotide, agent somatostatinergique de nouvelle génération, est utilisé de plus en plus largement en endocrinologie, en particulier dans le traitement de l’acromégalie, des adénomes corticotropes et des tumeurs neuro-endocrines. Cependant, il est fréquemment à l’origine de troubles du métabolisme glucidique et de diabètes.

Effets du pasiréotide sur le métabolisme glucidique Pasiréotide et maladie de Cushing Notons, en premier lieu, que la prévalence du diabète est élevée dans la maladie de Cushing, estimée à 33 % dans le registre européen des syndromes de Cushing. Cependant, si le traitement de la maladie de Cushing s’accompagne en règle d’une abolition des anomalies glucidiques secondaires à l’hypercorticisme, le traitement par pasiréotide dans la maladie de Cushing est à l’origine de diabètes malgré une amélioration significative de l’hypercorticisme. La survenue d’une hyperglycémie est observée chez 58 % et 73 % des patients atteints de maladie de Cushing traités par pasiréotide dans les études cliniques de phase II ou de phase III, avec une fréquence moyenne d’hyperglycémies sévères de 20 %. Parmi les patients non diabétiques avant initiation du traitement par pasiréotide, environ la moitié deviennent diabétiques. Les études de phase III indiquent qu’il est nécessaire de mettre en place un traitement antidiabétique chez plus de 45 % des patients. Le risque de survenue de diabète sous pasiréotide est plus élevé en cas d’hyperglycémie initiale. Cependant, le traitement par pasiréotide n’est, en règle, pas responsable d’acidocétose ni de coma hyperosmolaire. L’augmentation des glycémies sous pasiréotide survient rapidement après initiation du traitement avec une stabilisation à partir du 3e mois. Il est intéressant de noter que l’hyperglycémie observée sous pasiréotide lors de l’initiation du traitement pour maladie de Cushing peut, dans certains cas, être résolutive avec possibilité d’arrêt du traitement diabétique instauré au cours du suivi, en raison de la normalisation parallèle de la cortisolémie. Pasiréotide et acromégalie En dehors de tout traitement somatostatinergique, la prévalence du diabète est augmentée dans l’acromégalie, estimée à 22,3 % dans le registre français d’acromégalie. Cependant, si le traitement de l’acromégalie s’accompagne, en règle, d’une abolition des anomalies glucidiques secondaires à l’excès d’hormone de croissance, le traitement par pasiréotide dans l’acromégalie est à l’origine de diabètes malgré un contrôle satisfaisant de la maladie. Au cours de l’étude PAOLA, comparant 2 doses de pasiréotide (40 mg et 60 mg) à l’octréotide ou au lanréotide, chez des patients dont l’acromégalie n’était pas contrôlée, l’hyperglycémie était retrouvée chez 67 % des sujets sous pasiréotide 40 mg et chez 61 % des sujets sous pasiréotide 60 mg contre 30 % des patients sous octréotide ou lanréotide. Dans cette même étude, parmi les sujets ayant une glycémie normale initialement, une hyperglycémie était observée chez 46 % des patients sous pasiréotide 60 mg et chez 38 % des patients sous pasiréotide 40 mg contre 0 % chez les patients traités par octréotide ou lanréotide. Parmi les patients ayant une HbA1c normale avant mise en route du traitement par pasiréotide, 52,7 % deviennent prédiabétiques et 23 % deviennent diabétiques. Par ailleurs, 65 % des patients prédiabétiques deviennent diabétiques sous pasiréotide. L’hyperglycémie sous pasiréotide est observée au cours du premier mois de traitement avec une augmentation de l’HbA1c au 3e mois qui se stabilise ultérieurement. Il faut noter que le taux des hyperglycémies est moins élevé en cas de traitement par pasiréotide retard administré mensuellement (57,3-67 %) qu’en cas de traitement par pasiréotide d’action immédiate administré 2 fois par jour (68,4-73 %). Pasiréotide et tumeurs neuroendocrines Il est aussi observé des hyperglycémies lorsque le pasiréotide est utilisé dans le traitement des tumeurs neuro-endocrines. Dans une étude ouverte de phase II, chez des patients atteints de tumeurs neuro-endocrines pancréatiques et extra-pancréatiques, il est observé sous lanréotide 60 mg, une hyperglycémie chez 79 % des patients, incluant 14 % de grade 3 (sévère). Une étude de phase III, comparant le pasiréotide à l’octréotide chez des patients atteints de tumeurs neuro-endocrines avec syndrome carcinoïde, rapporte 28,3 % d’hyperglycémies sous pasiréotide contre 5,3 % sous octréotide. Physiopathologie des anomalies du métabolisme glucidique induites par le pasiréotide Il est observé, chez les sujets sains, une augmentation significative de la glycémie après charge en glucose associée à une réduction franche de l’insulinosécrétion après 7 jours de traitement par pasiréotide. Parallèlement, il est observé une abolition complète de la sécrétion de GLP-1 et de GIP. En revanche, 7 jours de traitement par pasiréotide ne modifient pas la sensibilité à l’insuline évaluée par clamp euglycémique hyperinsulinémique. La réduction de l’insulinosécrétion sous pasiréotide apparaît donc secondaire à une diminution franche de sécrétion des incrétines (GLP-1, GIP) et possiblement à un effet direct sur les îlots de Langerhans. En effet, l’expression des récepteurs à la somatostatine de type SST5 est supérieure dans la cellule β (87 %) comparativement à la cellule α (35 %) alors que l’expression des récepteurs de type SST2 est supérieure dans la cellule α  (89 %) à celle dans la cellule β (44 %). En raison d’une activation par le pasiréotide plus forte des récepteurs SST5 que des récepteurs SST2, il est observé une réduction plus prononcée de l’insuline que du glucagon favorisant une hyperglycémie. L’hyperglycémie observée sous pasiréotide est réversible à l’arrêt du traitement et, chez des sujets sains, l’hyperglycémie induite par l’administration d’une dose de pasiréotide sous-cutanée (600 ou 1 200 mg) régresse 23 heures après l’injection. Prise en charge thérapeutique des anomalies du métabolisme glucidique induites par le pasiréotide Dans une étude réalisée chez 90 sujets sains traités pendant 7 jours par pasiréotide, l’aire sous la courbe après charge glycémique était augmentée de 69 % sous pasiréotide seul. Cette augmentation était réduite de 72 %, 45 %, 29 % et 13 % sous traitement conjoint respectivement par agoniste GLP-1 (liraglutide), par inhibiteur DPP4 (vildagliptine), par glinide (natéglinide) et par metformine (figure 1). Parallèlement, il était noté, dans cette étude, que la réduction de la sécrétion d’insuline observée sous pasiréotide était significativement moindre en cas de traitement conjoint par agoniste GLP-1 ou inhibiteur DPP4. Cette étude souligne donc l’intérêt d’un traitement par incrétines (inhibiteur DPP4, agoniste GLP-1) des hyperglycémies induites par le pasiréotide. Figure 1. Effets de différents traitements antidiabétiques sur l’hyperglycémie induite par le pasiréotide. Des consensus d’experts ont fait des propositions de surveillance et de prise en charge des anomalies du métabolisme glucidique induites par le pasiréotide(1,2) • Il est ainsi conseillé de doser la glycémie à jeun et l’HbA1c chez tout patient avant initiation d’un traitement par le pasiréotide. Toute glycémie à jeun 1,26 g/l (7 mmol/l) ou toute HbA1c  6,5 % feront considérer le patient comme diabétique, et il lui sera conseillé de réaliser une autosurveillance quotidienne des glycémies capillaires à jeun et postprandiales dès le début du traitement par pasiréotide. • En cas de glycémie à jeun < 1,26 g/l (7 mmol/L) et d’HbA1c < 6,5 %, il est recommandé de mettre en place une autosurveillance des glycémies capillaires à une fréquence de 1 à 2 fois par semaine à jeun et en postprandial, au cours de la première semaine de traitement puis une fois par semaine à jeun et en postprandial au cours des 3 premiers mois de traitement. Toute anomalie glycémique nécessitera de renforcer l’autosurveillance glycémique et de mettre éventuellement en place un traitement antidiabétique. • Il sera, par ailleurs, nécessaire de réaliser, chez tous les patients, un dosage de la glycémie à jeun une fois par mois au cours des 3 premiers mois de traitement ainsi qu’un dosage d’HbA1c tous les 3 mois. • Chez les sujets non diabétiques, la mise en évidence d’une glycémie à jeun 1,26 g/l (7 mmol/l) ou toute HbA1c  6,5 % imposent la mise en route de mesures hygiéno-diététiques. • Si l’HbA1c est supérieure à 7 %, il sera nécessaire de mettre en place un traitement antidiabétique avec une préférence pour un inhibiteur DPP4 qui apparaît plus efficace que la metformine en cas de diabète induit par le pasiréotide (figure 2). Lors du suivi ultérieur, si l’HbA1c demeure supérieure à 7 %, il sera nécessaire de renforcer le traitement, dans un premier temps par une association inhibiteur de DPP4 + metformine, puis dans un second temps par une association metformine + agoniste GLP-1 voire, en cas de réponse insuffisante par une association metformine + insuline (figure 2). Figure 2. Traitement du diabète induit par le pasiréotide(1,2). • Chez les patients diabétiques connus, une HbA1c > 7 % (ou une glycémie à jeun > 1,50 g/l) nécessitera de renforcer le traitement antidiabétique en privilégiant un traitement par inhibiteur DPP4 ou par agoniste GLP-1 (figure 2). Il sera aussi utile de renforcer l’autosurveillance glycémique en cas d’augmentation de la dose de pasiréotide. Conclusion Les anomalies du métabolisme sont très fréquentes au cours des traitements par pasiréotide avec une incidence des hyperglycémies supérieure à 60 % et de diabète de 45 à 50 %. Les hyperglycémies apparaissent précocement au cours du premier mois de traitement. L’hyperglycémie sous pasiréotide est liée à une diminution de l’insulinosécrétion, secondaire à une réduction franche du GLP-1 et du GIP ainsi qu’à une inhibition directe de l’insulinosécrétion par activation prédominante des récepteurs somatostatinergiques SST5 au niveau de la cellule β pancréatique. Toute mise en place d’un traitement par pasiréotide nécessite une surveillance étroite de la glycémie au cours des premiers mois de traitement. La survenue d’un diabète sous pasiréotide nécessite l’introduction d’un traitement médicamenteux en cas d’HbA1c supérieure à 7 % en privilégiant un traitement initial par inhibiteur DPP4 et, si nécessaire, ultérieurement par agoniste GLP-1 en raison de l’efficacité de ces 2 classes thérapeutiques pour corriger le diabète induit par le pasiréotide.

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