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Thérapeutique

15 juin 2020

La prise de position de la SFD actualisée… en pratique quotidienne - Une observation d’une patiente insuffisamment contrôlée sous la bithérapie recommandée : metformine + iDPP4

Bernard CHARBONNEL*, Patrice DARMON**, *Université de Nantes, **CHU de la Conception, Marseille

Madame C., 64 ans, dont le recul connu de maladie diabétique est de 8 ans, présente les principales caractéristiques cliniques et biologiques suivantes :

• HbA1c : 8,1 % sous metformine (2 g par jour, bien tolérée) + sitagliptine 100 mg par jour.

• IMC : 32 kg/m2, stable.

• Il sera sans doute difficile d’obtenir mieux en termes d’hygiène de vie car les nombreux conseils précédents de régime alimentaire n’ont été suivis que temporairement. • La pression artérielle et les lipides sont bien contrôlés, sans traitement antihypertenseur mais avec une statine : atorvastatine 10 mg, prescrite il y a deux ans en raison d’un LDL-cholestérol à 1,40 g par litre. • Il n’y a pas d’atteinte cardiovasculaire connue, après un bilan cardiovasculaire récent considéré comme complet par le cardiologue. • Il n’existe pas non plus d’atteinte microvasculaire : fond d’œil récent normal, pas de microalbuminurie, créatinine sérique normale. D’après la prise de position de la SFD actualisée en 2019, que proposer à cette patiente ? En accord avec la patiente, il convient d’intensifier le traitement du diabète. D’après la prise de position de la SFD, qui n’a pas été modifiée sur ce sujet lors de l’actualisation de 2019, la valeur-cible d’HbA1c est de 7 % chez cette patiente d’âge moyen sans comorbidités majeures, notamment cardiovasculaire ou rénale (Avis n° 3). Un objectif glycémique strict va permettre de prévenir l’apparition de complications microvasculaires (Avis n° 1) dont la survenue est loin d’être improbable, si le diabète est mal contrôlé, chez une patiente dont l’espérance de vie est supérieure à une vingtaine d’années. Il n’est en revanche pas nécessaire, pour une patiente dont le diabète a été diagnostiqué il y a plusieurs années, d’avoir un objectif glycémique plus strict que 7 %, a fortiori si on doit utiliser des médications à risque d’hypoglycémie. Ceci étant posé, une intensification avec des médications sans risque hypoglycémique qui obtiendrait une HbA1c, après intensification inférieure à 7 % n’est pas, loin de là, déconseillée. L’option préférentielle : arrêt de l’inhibiteur de la DPP-4 (iDPP4) et prescription d’un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1 RA) (par Patrice Darmon) Selon la prise de position de la SFD 2019, l’option préférentielle chez cette patiente obèse est d’arrêter l’iDPP4 et de le remplacer par un agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1 RA) (Avis n° 10). Rappelons qu’il faut toujours interrompre un traitement par iDPP4 lorsque l’on introduit un GLP-1 RA : une telle association est sans objet et ne doit pas être prescrite. Les GLP-1 RA ont démontré dans plusieurs études une efficacité supérieure sur l’HbA1c et le poids versus iDPP4, avec en outre un effet favorable de diminution de la pression artérielle. De plus, comme c’est le cas pour les iDPP4, l’ajout d’un GLP-1 RA à la metformine ne provoque pas d’hypoglycémies, à la différence des sulfamides ou de l’insuline. Chez cette patiente obèse, le critère « poids » est un élément essentiel de décision, dans la mesure où les GLP-1 RA permettent généralement d’obtenir une perte de poids, à l’inverse des sulfamides et de l’insuline qui en font prendre. Toutefois, il s’agit d’un traitement injectable qui, s’il a le mérite d’une plus grande simplicité que l’insuline, peut se heurter à la réticence de certains patients. Il convient d’informer la patiente des différents choix possibles parmi les GLP-1 RA disponibles aujourd’hui sur le marché français (2 injections par jour : exénatide ; 1 injection par jour : liraglu tide ; 1 injection par semaine : exénatide retard, dulaglutide, sémaglutide), en présentant les avantages et les inconvénients de chacune des molécules (et des systèmes injecteurs associés) pour un choix éclairé dans le cadre de la décision médicale partagée. La SFD préconise de privilégier si possible le GLP-1 RA dont le coût journalier est le moins élevé, mais ce coût journalier est quasiment identique pour les trois formes hebdomadaires aujourd’hui logiquement privilégiées par les patients (au 15 mai 2020 : exénatide 2,59 € ; liraglutide 1,2 mg 2,96 € ; exénatide retard 2,76 €, dulaglutide 2,83 €, sémaglutide 2,81 €, source Vidal®). L’Avis n°27 de la prise de position de la SFD rappelle que chez les individus sans maladie cardiovasculaire avérée mais présentant des facteurs de risque associés (comme notre patiente), le dulaglutide a démontré un effet cardioprotecteur dans l’étude REWIND mais que le nombre de ces sujets qu’il faut traiter pour éviter un événement est élevé, et que l’efficience d’une telle stratégie thérapeutique n’est pas démontrée. L’efficacité et la tolérance du GLP-1 RA, ainsi que l’adhésion au traitement, devront être évaluées 3 à 6 mois après son introduction, voire plus rapidement en cas de signes cliniques liés à l’hyperglycémie — il existe des patients non répondeurs à cette classe — ou d’intolérance (notamment digestive), et soigneusement réévaluées, à intervalles réguliers, compte tenu du coût journalier bien plus élevé que celui des sulfamides (Avis n° 30). Une option alternative : une trithérapie orale (par Bernard Charbonnel) Les options pharmacologiques en cas de résultat insuffisant d’une bithérapie metformine + iDPP4 sont, outre le remplacement de l’iDPP4 par un GLP-1 RA discuté par P. Darmon, les deux trithérapies orales par l’ajout à la bithérapie soit d’un sulfamide, soit d’un inhibiteur de SGLT2 (iSGLT2), ou l’autre thérapeutique injectable, à savoir l’insuline (Avis n°10). Dans la prise de position de la SFD de 2017, il était proposé comme alternative au GLP-1 RA, soit une trithérapie orale en ajoutant un sulfamide faute de disposer à l’époque des iSGLT2, soit un passage à l’insuline et la prise de position n’indiquait aucune hiérarchie entre ces deux options. L’actualisation 2019 de la prise de position de la SFD est différente : le choix du GLP-1 RA demeure, en 2019, l’option préférentielle, pour les raisons analysées par P. Darmon, mais la nouvelle trithérapie orale que représente l’ajout d’un iSGLT2 (puisque la classe thérapeutique est désormais disponible en France) à la combinaison metformine + iDPP4 vient changer la donne. Comme indiqué précédemment, il y a maintenant 3 choix alternatifs au GLP-1 RA : deux trithérapies orales et le passage à l’insuline. Qu’en est-il de l’insuline ? Le choix de l’insuline a longtemps été le choix traditionnel en cas d’échec d’une bithérapie orale, mais, à la différence de la prise de position SFD 2017, le premier injectable recommandé est désormais le GLP-1 RA plutôt que l’insuline. Le choix de l’insuline demeure un choix légitime d’autant que l’insulinothérapie basale, à une injection, qui doit être le schéma proposé (Avis n° 16), est un schéma relativement simple d’insulinothérapie. Le choix de l’insuline s’impose d’ailleurs en cas de signes cliniques suggérant une insulinopénie, notamment une perte de poids non expliquée. Mais, dans la plupart des cas comme celui de cette observation, le GLP-1 RA sera préféré à l’insuline pour les raisons suivantes : – l’efficacité hypoglycémiante d’une insulinothérapie basale n’est pas supérieure à celle du GLP-1 RA, elle est même inférieure dans les essais contrôlés ; – le choix de l’insuline se heurte à la réticence habituelle des patients (il est loin d’être acquis, sauf cas minoritaires, que ce sera le choix de la patiente dans le cadre de la décision médicale partagée) ; – il s’agit d’une thérapeutique relativement complexe, même avec le schéma d’insulinothérapie basale, puisqu’elle nécessite, pour être effiefficace, une bonne éducation thérapeutique d’adaptation des doses d’insuline aux glycémies capillaires observées ; – il y a, et ceci va compter chez cette patiente obèse, le risque d’une prise de poids ; – il y a enfin la neutralité cardiovasculaire de l’insulinothérapie, sans bénéfice spécifique au-delà de celui qu’on peut attendre de la réduction glycémique, à la différence de ce qui a été montré dans les grandes études pour les GLP-1 RA et les iSGLT2. C’est pourquoi le choix de l’insuline est considéré comme « moins pertinent que les autres choix », qu’il s’agisse du GLP-1 RA ou des trithérapies orales, dans la version 2019 de la prise de position de la SFD. Reste donc, comme alternative à l’option préférentielle du GLP-1 RA, le choix d’une trithérapie orale qui « permet de surseoir à la prescription d’un traitement injectable » (Avis n° 10 et figure) : Figure. Stratégie thérapeutique si HbA1c > objectif personnalisé malgré modifications thérapeutiques du mode de vie + bithérapie metformine + iDPP4 à dose optimale bien observée. D’après Darmon P et al.; Groupe de travail de la SFD. Prise de position de la Société Francophone du Diabète (SFD) sur la prise en charge médicamenteuse de l’hyperglycémie du patient diabétique de type 2 – 2019. Médecine des Maladies Métaboliques 2019 ; 13 : 711-32. • Il existe deux trithérapies orales possibles : la trithérapie orale par ajout d’un iSGLT2 (en l’occurrence la dapagliflozine, du moins en juin 2020 en attendant que d’autres iSGLT2 soient disponibles en France) ou la trithérapie orale traditionnelle par ajout d’un sulfamide à la bithérapie metformine + iDPP4. • La trithérapie orale comportant un iSGLT2 a plus d’arguments en sa faveur que celle comportant un sulfamide : elle est sans risque hypoglycémique (à la différence de la trithérapie orale avec un sulfamide), elle va entraîner une perte de poids (à la différence de la trithérapie orale avec un sulfamide) et elle présente un bénéfice cardio- énal spécifique, au-delà de ce qu’on peut attendre de la réduction glycémique (à la différence de la trithérapie orale avec un sulfamide). • Ces avantages sont importants et semblent militer en faveur de la trithérapie orale comportant un iSGLT2 chez cette patiente obèse. On peut cependant relativiser les autres avantages dans le cadre de cette observation : le risque hypoglycémique des sulfamides, chez une patiente qui n’est pas particulièrement fragile, est modéré. Quant au bénéfice cardio-rénal, qui est le principal argument en faveur de l’iSGLT2, il est modeste, en valeur absolue, chez une patiente en prévention cardiovasculaire primaire et sans anomalies rénales. Par ailleurs, il faut balancer les avantages de l’iSGLT2 par les effets secondaires respectifs des deux médications, le risque hypoglycémique pour les sulfamides, ou, pour l’iSGLT2, le risque d’infections génitales, surtout chez la femme, et les risques sérieux, même s’ils sont très rares en valeur absolue, d’acidocétose et d’amputations distales, encore que ce dernier risque reste discuté. Enfin, le coût de l’iSGLT2 est nettement plus important que celui du sulfamide. • C’est pourquoi la prise de position de la SFD, dans sa version actualisée de 2019, n’a pas indiqué une hiérarchie claire entre les deux trithérapies orales, sauf bien sûr en cas de maladie cardiovasculaire avérée ou d’anomalies rénales, auquel cas il faudra choisir l’iSGLT2, mais il s’agit d’une situation différente de celle de cette observation. L’Avis n° 10 stipule également qu’en cas d’échec d’une bithérapie metformine + iDPP4, le choix d’un iSGLT2 est « intéressant chez le patient obèse (IMC  30 kg/m2) ». • Cependant, il convient de souligner que la dapagliflozine est admise au remboursement lorsqu’elle est ajoutée à une bithérapie metformine + sulfamides mais ne l’est pas lorsqu’elle est ajoutée à une bithérapie metformine + iDPP4, ceci pour des raisons formelles et non médicales lors de l’examen du dossier de la dapagliflozine par la commission de transparence. Il s’agit évidemment, tant que durera cette clause de non-remboursement, d’un argument en faveur de la trithérapie comportant le sulfamide, même si l’intérêt médical de cette trithérapie remboursée est sans doute moindre que l’autre option. Chez la patiente de l’observation, avec une HbA1c à 8,1 %, il est vraisemblable que le choix du GLP-1 RA permettra mieux, du fait de sa plus grande puissance hypoglycémiante, d’atteindre la valeur cible d’HbA1c de 7 %. Pour une HbA1c de 8 %, les études prévoient une réduction glycémique moyenne de 1 à 1,5 % avec le GLP-1 RA, de 0,5 % avec la dapagliflozine et de 0,7 % avec le sulfamide. Quant à l’impact cardiovasculaire et rénal du choix de traitement, les bénéfices qu’on peut attendre du GLP-1 RA (plutôt vis-à-vis des complications athéromateuses du diabète) et ceux qu’on peut attendre de l’iSGLT2 (plutôt vis-à-vis du risque d’insuffisance cardiaque ou de détérioration rénale) ne font finalement pas vraiment de différence pour choisir entre trithérapie orale, du moins celle comportant un iSGLT2, et remplacement de l’iDPP4 par un GLP-1 RA. Ces bénéfices militent en revanche contre le choix d’une trithérapie orale comportant un sulfamide en rappelant cependant que, chez une patiente en prévention cardiovasculaire primaire et sans anomalies rénales, les bénéfices en question sont modestes en valeur absolue. Toutes ces raisons expliquent que le GLP-1 RA soit l’option préférentielle, mais cela ne serait sans doute pas le cas pour une HbA1c de départ < 7,5 %... C’est dire si cette option alternative, la trithérapie orale, plutôt celle comportant l’ajout d’un iSGLT2, est à considérer. Au final, on va donc présenter à la patiente les 2 possibilités : – la première possibilité est injectable, le GLP-1 RA ajouté à la metformine (et arrêt de l’iDPP4) ; – la deuxième possibilité est la trithérapie orale, soit l’ajout d’un iSGLT2 dès que celui-ci sera remboursé dans cette indication, soit l’ajout d’un sulfamide. Il faudra expliquer à la patiente le pour et le contre de ces options, les avantages comparés en termes de puissance hypoglycémiante, de poids, de bénéfice cardiovasculaire et rénal, mais aussi les effets secondaires, principalement la possible survenue de nausées pour le GLP-1 RA, le risque hypoglycémique pour les sulfamides, le risque d’infections génitales pour l’iSGLT2… En laissant finalement à la patiente la décision dans le cadre d’une décision médicale partagée (Avis n° 2).

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