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Congrès

25 oct 2020

Inhibiteurs de DPP4 pour préserver l’action du GLP1 sur l’îlot pancréatique

Michèle DEKER, Neuilly

L’une des fonctions de la DPP4 est de transformer le GLP1 en une forme inactive. D’où l’intérêt des inhibiteurs de DPP4 en thérapeutique pour augmenter la durée de vie du GLP1, naturellement brève (1-5 min) ; leur impact métabolique est moindre que celui du GLP1, mais sans effets secondaires. Ainsi, lors de la prise alimentaire, les concentrations de GLP1 qui sont de l’ordre de 10-50 pM chez le sujet non diabétique, augmentent jusqu’à 60-100 pM chez le sujet diabétique traité par iDPP4, ce qui suffit à augmenter la sécrétion d’insuline et diminuer celle de glucagon. Les concentrations de GLP1 mesurées sous traitement par GLP1-RA sont beaucoup plus élevées, de l’ordre de la nanomole, d’où les effets secondaires observés à ces concentrations pharmacologiques.

Préservation de la production locale de GLP1 La DPP4 est exprimée au sein des îlots pancréatiques humains, majoritairement par les cellules alpha, ce qui a conduit à rechercher si le GLP1 est également produit localement. Le proglucagon est à l’origine du GLP1 et du glucagon selon la proconvertase qui le transforme (PC1/3 et PC2 respectivement). Il est aujourd’hui reconnu que les cellules alpha humaines sont capables de produire du GLP1, mais la proportion de cellules produisant le GLP1 varie de 40 à 70 %. La production de glucagon et de GLP1 varie selon la glycémie : légère sécrétion de glucagon et très peu de GLP1 si la glycémie est plutôt basse ; stimulation de la production de GLP1 et inhibition du glucagon en cas d’hyperglycémie. La cellule alpha est ainsi une cellule bihormonale qui sécrète les hormones de façon antiparallèle en réponse au glucose. L’utilisation d’un iDPP4 devrait freiner la dégradation du GLP1 produit par les cellules alpha et lui permettre d’aller stimuler la sécrétion d’insuline par la cellule bêta. Cette hypothèse a été vérifiée avec plusieurs iDPP4 : la concentration active de GLP1 est beaucoup plus importante en présence d’iDPP4 et s’accompagne dans une étude d’une augmentation de la sécrétion d’insuline. Si la sécrétion de GLP1 pancréatique est préservée par les iDPP4 chez les sujets euglycémiques, qu’en est-il chez les sujets diabétiques ? Deux études ont montré une augmentation de l’expression de la proconvertase 1/3 dans les îlots de sujets diabétiques, responsable d’une sécrétion accrue de GLP1, ainsi qu’une diminution de l’expression et de l’activité de DPP4. Cette réduction d’activité DPP4 ne suffit pas à protéger le GLP1 de la dégradation. En revanche, une étude a mis en évidence une potentialisation de la sécrétion d’insuline en présence d’iDPP4 dans les îlots diabétiques. Par ailleurs, le récepteur du GLP1 est aussi impliqué dans la survie de la cellule bêta ; dans des conditions favorisant son apoptose, cette dernière est protégée en présence d’un iDPP4. S’il est a priori possible de mobiliser du GLP1 produit par la cellule alpha et de le protéger de la dégradation au moyen d’un iDPP4, pour stimuler davantage la sécrétion d’insuline, il existe très peu d’études chez les sujets diabétiques mesurant l’ampleur de cet effet in vivo. Les concentrations de GLP1 endogène disponibles sous l’effet d’un iDPP4 sont d’ordre physiologique. En utilisant un agoniste du GLP1-R, on obtient des concentrations pharmacologiques ; le GLP1 obtenu est modifié afin de ne pas être dégradé par la DPP4. Dans le premier cas, en conditions physiologiques, la signalisation cellulaire de la protéine kinase A (PKA) est rapidement réversible ; a contrario, en conditions pharmacologiques, le signal d’activation de la PKA est saturé et cet effet est peu réversible ; EPAC2 n’est pas recruté par les doses physiologiques de GLP1, mais à doses pharmacologiques. Enfin, il faut tenir compte de la nature de l’agoniste GLP1-R dont la structure a été modifiée afin de prolonger sa durée de vie ; les agonistes activent le récepteur différemment du GLP1 endogène. On parle ici d’un agoniste biaisé qui sera susceptible d’activer soit une voie de sécrétion de l’insuline, soit une voie de survie cellulaire. D’après la présentation de M. Ravier (Actualités et faits marquants dans la régulation des îlots de Langerhans, jeudi 10 septembre) SFD 2020

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