Pharmacothérapie de l’obésité : état des lieux et perspectives

Le déséquilibre entre apports et dépenses énergétiques aboutissant à l’excès de masse grasse intègre des facteurs environnementaux et comportementaux, des déterminants génétiques et des mécanismes de rétroaction neuro-endocriniens. L’équilibre énergétique et la prise alimentaire sont régulés par des hormones et des neuropeptides qui agissent dans le cerveau ou les organes périphériques. Les médicaments anti-obésité agissent donc par des mécanismes variés : 1) diminution de l’appétit (coupe-faim) ; 2) augmentation des dépenses énergétiques ; 3) diminution de l’absorption digestive de nutriment. Comme pour l’hypertension artérielle (HTA) ou le diabète de type 2, une pharmacothérapie chronique de l’obésité pourrait intervenir en cas d’échec des modifications thérapeutiques du mode de vie et dans le cadre d’un plan visant à réduire les complications de l’obésité, sans que la guérison soit le résultat escompté. Cette pharmacothérapie de l’obésité paraît d’autant plus acceptable qu’elle s’accompagnerait d’une protection cardio-métabolique. Alors que de nombreuses molécules ont été commercialisées puis retirées du marché en raison d’effets secondaires graves, seules trois spécialités sont actuellement approuvées en Europe pour des traitements de longue durée du surpoids (tableau 1). Nous présentons ici un état des lieux de la pharmacothérapie de l’obésité et les perspectives pour de nouveaux médicaments. Ces derniers devront démontrer des profils d’efficacité et de sécurité qui devront être clairement favorables pour envisager une commercialisation. Augmentation de la dépense énergétique : agents découplants Le 2,4-dinitrophénol (2,4- DNP), un agent découplant de la phosphorylation oxydative mitochondriale, a été utilisé dans les années 1930 pour son effet thermogénique entraînant une perte le poids. La survenue de décès a conduit à son interdiction en 1938. La « redécouverte » du tissu adipeux brun chez l’homme a relancé l’idée que l’augmentation pharmacologique de la dépense énergétique était un levier potentiel du traitement de l’obésité (cf. Perspectives). Diminution de la prise alimentaire (coupe-faim) Coupe-faim amphétaminiques Divers agonistes noradrénergiques ont été commercialisés. La méthamphétamine a été introduite dans les années 1940. Au début des années 1970, des cas d’abus de cette substance en tant que coupe-faim ont été signalés. Elle a été retirée aux États-Unis et dans d’autres pays en 1973. Plusieurs cas d’anomalies cardiaques liées à son abus ont été signalés par la suite. L’aminorex, rapidement prescrit après sa découverte dans les années 1960, a été retiré en raison de cas d’hypertensions artérielles pulmonaires. Dans les années 1950, le diéthylpropion et la phentermine ont été développés pour la perte de poids. Des décès ont été signalés et la phentermine a été retirée du commerce de la plupart des pays en 1981. Elle est toujours disponible pour la gestion à court terme (moins de 3 mois) de l’obésité aux États-Unis où elle reste le médicament le plus prescrit de cette classe. Coupe-faim sérotoninergiques La fenfluramine (Ponderal®, mis sur le marché en 1965) et la dexfenfluramine (Isoméride®, mis sur le marché en 1985), deux agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C, ont été largement prescrites pour perdre du poids. Ils ont été retirés en 1997 après avoir été associés à des cas d’anomalies des valves cardiaques et d’hypertension artérielle pulmonaire. Les mêmes effets secondaires ont été rapportés pour le benfluorex (Mediator® et retiré en 2009) qui était indiqué pour le diabète de type 2. Ces effets secondaires seraient provoqués par la norfenfluramine, un métabolite commun des trois molécules. La sibutramine, approuvée en 1997 aux États-Unis et en Europe en 2001, est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine. L’étude SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes) a conclu à une augmentation des événements cardiovasculaires graves (risque relatif 1,16, IC95% : 1,03-1,31) sous sibutramine, liée vraisemblablement à une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, aboutissant à son retrait en 2010(1). La lorcasérine est un agoniste sélectif du récepteur 5-HT2C, sans AMM en Europe en raison d’inquiétudes sur des effets secondaires psychiatriques et le risque de valvulopathies. Dans une analyse regroupée des essais BLOOM et BLOSSOM, la lorcaséine (10 mg x 2/j) est associée à une perte de poids de 5,8 % sur 52 semaines contre 2,5 % pour le placebo(2). Dans l’étude randomisée contrôlée CAMELLIA-TIMI 61 chez 12 000 adultes en surpoids ou obèses à haut risque cardiovasculaire, la lorcasérine (10 mg x 2/j) a facilité une perte de poids sans augmenter les événements cardiovasculaires majeurs sur un suivi médian de 3,3 ans(3). La lorcasérine est néanmoins retirée du marché en février 2020 aux États-Unis après que les analyses post-hoc de l’étude CAMELLIA-TIMI 61 ont montré une incidence de cancers supérieure chez les patients ayant reçu la molécule. Inhibiteur sélectif du récepteur cannabinoïde CB1 Le rimonabant, un inhibiteur sélectif du récepteur cannabinoïde CB1, a été approuvé en Europe en 2006, mais jamais aux États-Unis. Le rimonabant 20 mg/j sur 2 ans favorisait une perte de poids et améliorait des facteurs de risque cardio-métaboliques(4). Il a été retiré du marché mondial en 2008 après que l’étude cardiovasculaire CRESCENDO a été arrêtée prématurément suite à un risque d’effets neuropsychiatriques graves (dépression, suicides)(5). Association de naltrexone et de bupropion (Mysimba®) La naltrexone, un antagoniste des récepteurs opiacés, est utilisée pour la dépendance à l’alcool ou aux opiacés. Le bupropion, un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines et un antagoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, est utilisé dans le sevrage tabagique. Ces deux molécules entraînant une perte de poids, elles ont été combinées pour traiter l’obésité. L’association naltrexone 32 mg/bupropion 360 mg est autorisée aux États- Unis depuis 2014 et en Europe depuis 2015. L’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a relayé la décision européenne, mais a voté contre cet avis. Selon l’Agence française, la sécurité de l’association n’est pas suffisamment établie, les inquiétudes tenant au fait que le bupropion a des propriétés structurelles et pharmacologiques communes avec les amphétamines. Les principales études d’efficacité sont présentées dans le tableau 1. Association de phentermine et de topiramate Le topiramate, un antiépileptique, augmente le gamma-aminobutyrate (GABA), inhibe les récepteurs A-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropioniques (AMPA)/kainate glutamate et inhibe l’anhydrase carbonique. L’association a été autorisée aux États-Unis en 2012, mais pas en Europe, principalement en raison du manque de données à long terme sur les effets cardiovasculaires de la phentermine. Dans un courrier de 2011 adressé aux professionnels de santé, l’ANSM a mis en garde contre l’usage détourné du topiramate pour perdre du poids. Dans trois essais de phase 3 (EQUIP, CONQUER et SEQUEL), la perte de poids était significative par rapport au placebo(6). Après 56 semaines de traitement, le pourcentage de perte de poids obtenu était de 5,1 %, 8,4 % et 10,6 % avec 3,75/23 mg, 7,5/46 mg et 15/92 mg, respectivement. L’étude sur 108 semaines (SEQUEL) a montré une perte de poids de 9,3 % et 10,5 % pour 7,5/46 mg et 15/92 mg contre 1,8 % pour le placebo. Analogues du glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) Les aGLP-1 sont des médicaments du diabète de type 2 administrés par voie sous-cutanée. Le GLP-1, une hormone incrétine, sécrétée par l’iléon distal et le côlon proximal après les repas, a des effets multiples : – il renforce la sécrétion d’insuline et inhibe celle de glucagon de manière glucose-dépendante ; – il ralentit la vidange gastrique et augmente la satiété et la plénitude gastrique postprandiale ; – il diminue l’appétit et la consommation alimentaire en agissant dans l’hypothalamus(7). Le liraglutide (Saxenda®) a été autorisé aux États-Unis en 2014 et en Europe en 2015 pour la perte de poids, à la dose quotidienne de 3 mg, initiée à 0,6 mg et augmentée de 0,6 mg par semaine. Dans l’étude SCALE Obesity & prediabetes chez 3 731 patients non diabétiques (IMC moyen : 38,3 kg/m2 ; 78,5 % de femmes) traités 56 semaines, 63,2 % ont perdu au moins 5 % de leur poids (vs placebo : 27,1 %) et 33,1 % au moins 10 % (vs placebo : 10,6 %)(8). Les principales études d’efficacité sont présentées dans le tableau. L’essai randomisé contrôlé GRAVITAS a montré qu’un traitement adjuvant par liraglutide 1,8 mg/j chez les patients atteints de diabète de type 2 persistant ou récurrent après une chirurgie bariatrique améliore le contrôle glycémique et entraîne une perte supplémentaire de 6 kg par rapport au placebo(9). Chez les patients obèses sans diabète de type 2, un autre aGLP-1, le sémaglutide (0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, ou 0,4 mg par jour) a donné lieu à une perte de poids soustraite au placebo à 52 semaines de 4,0 %, 6,8 %, 10,2 %, 9,8 % et 11,7 %, respectivement(10). Dans l’essai STEP 1, le sémaglutide 2,4 mg/semaine pendant 68 semaines, chez les adultes avec IMC ≥ 27 kg/m2, a entraîné une perte de poids moyenne de 14,9 %, contre 2,4 % avec le placebo(11). L’essai STEP 3, de conception similaire à STEP 1, incluait une thérapie comportementale intensive pour perdre du poids. En se limitant aux 505 participants à l’essai qui ont poursuivi le traitement pendant les 68 semaines complètes, les réductions de poids étaient de 17,6 % avec le sémaglutide et de 5,0 % avec le placebo(12). Diminution de l’absorption des graisses : inhibiteur des lipases intestinales L’orlistat (Xenical®, en vente libre sous le nom d’Alli®) inhibe les lipases gastro-intestinales, ce qui empêche l’hydrolyse des triglycérides alimentaires en acides gras libres et monoglycérides absorbables. L’orlisat est indiqué en association à un régime modérément hypocalorique, dans le traitement de l’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou du surpoids (IMC ≥ 28 kg/m2) associé à des facteurs de risque. Il est recommandé d’arrêter l’orlistat après 12 semaines si les patients n’ont pas perdu au moins 5 % du poids initial. Les principaux effets secondaires du médicament diminuent avec le temps : douleur/gêne abdominale, selles grasses/huileuses, flatulences, incontinence fécale, dues à l’arrivée de graisses non absorbées dans le colon. Un régime alimentaire pauvre en graisse, 15 g par repas, et en calories minimise ces effets. Les essais cliniques sur 2 ans n’ont pas montré d’effets secondaires significatifs, à l’exception d’une réduction des niveaux sanguins de vitamines liposolubles. Les contre-indications sont la grossesse, la cholestase et les syndromes de malabsorption. Les effets à 4 ans de l’orlistat ont été évalués par l’étude contrôlée randomisée XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) chez 3 305 patients obèses, avec ou sans intolérance au glucose. À 4 ans, la perte de poids soustraite au placebo était de 2,8 kg et le risque de diabète a diminué de 37 %(13). Dans une métaanalyse de 12 essais avec orlistat plus modifications du mode de vie jusqu’à 12 mois chez des patients ayant un IMC ≥ 25 kg/m2 et un diabète de type 2, la perte de poids soustraite du placebo était seulement de 2,1 kg, mais l’équilibre glycémique était légèrement amélioré(14). Perspectives Un des objectifs est le développement d’agents plus sélectifs, qui permettraient d’augmenter l’efficacité pondérale et de réduire la toxicité. Les efforts se portent également sur la découverte de nouvelles molécules ayant des modes d’action innovants. Une attention particulière est évidemment portée sur la sécurité cardiovasculaire. Tissu adipeux brun et beige La « redécouverte » du tissu adipeux brun chez l’homme et de sa capacité à oxyder les lipides en produisant de la chaleur a mis en lumière son potentiel en tant que cible thérapeutique dans le traitement de l’obésité. L’exposition au froid induit la formation d’adipocytes bruns dans le tissu adipeux souscutané, qui sont maintenant appelés adipocytes beiges. Chez la souris obèse, le Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) induit la thermogenèse et la dépense énergétique en activant le tissu adipeux brun et en favorisant le brunissement du tissu adipeux blanc. Plusieurs essais cliniques ont testé l’effet d’analogues du FGF21 sur l’obésité et ses complications (diabète, NAFLD)(15). Les agonistes du récepteur ß3-adrénergique stimulent le tissu adipeux brun des rongeurs, une activité retrouvée chez l’homme avec le mirabegron. Testé chez des adultes obèses, le mirabegron a amélioré l’homéostasie glucidique sans entraîner de perte de poids(16). Gliflozines Les gliflozines sont des inhibiteurs de la réabsorption tubulaire du glucose ou inhibiteurs du SGLT2. La canagliflozine, la dapagliflozine, l’empagliflozine et l’ertugliflozine sont approuvées aux États-Unis pour le traitement du diabète de type 2. Le mécanisme principal de la perte de poids est une glycosurie et donc la perte urinaire obligatoire de calories. La perte de poids tend à diminuer à mesure que l’équilibre glycémique s’améliore. La co-administration de canagliflozine 300 mg et de phentermine 15 mg vs placebo ou canagliflozine ou phentermine en monothérapies chez 335 adultes en surpoids ou obèses nondiabétiques pendant 26 semaines a entraîné une perte de poids de 7,5 %, 0,6 %, 4,1 % et 1,9 %, respectivement(17). Les résultats des études EMPA-REG (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors) et THIN (The Health Improvement Network) ont montré que l’empagliflozine réduit le risque cardiovasculaire(18). Par ailleurs, l’empagliflozine 10 mg/j a diminué de 4 % la stéatose hépatique mesurée par IRM dans l’essai E-LIFT (Empagliflozin on Liver Fat Content in Patients With Type 2 Diabetes)(19). Ces effets favorables de l’inhibition du SGLT2 sur le poids liés à l’augmentation de la dépense énergétique ont été évalués en combinaison avec un médicament qui réduit la consommation alimentaire. Chez 50 adultes obèses non diabétiques l’administration de dapagliflozine 10 mg/j associée à l’exénatide retard (aGLP1) 2 mg/semaine a permis une perte de poids corrigée pour le placebo après 24 semaines de 4,1 kg(20). Actuellement les deux seules gliflozines autorisées et remboursées en France pour le traitement du diabète de type 2 sont la dapagliflozine et l’empagliflozine. Setmélanotide Cet agoniste sélectif du récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R) exerce une action hypothalamique anorexigène. Il diminue le poids chez les personnes obèses déficientes en MC4R (forme la plus fréquente d’obésité mo nogénique connue)(21), ou en POMC(22) ou en récepteurs de la leptine(23). Agonistes combinés des récepteurs des hormones intestinales Les hormones intestinales (GLP-1, peptide YY, Gastric Inhibitory Polypeptide [GIP], glucagon, cholécystokinine et oxyntomoduline) régulent l’apport alimentaire et le métabolisme. La chirurgie bariatrique augmente les niveaux d’hormones intestinales circulantes tout en améliorant le diabète de type 2 avant qu’une perte de poids ne soit observée. La perte de poids après chirurgie bariatrique se maintient sur le long terme. C’est pourquoi il existe un certain enthousiasme pour traiter le diabète de type 2 et l’obésité en reproduisant pharmacologiquement ces changements des hormones intestinales(24). Le tirzepatide, un agoniste combiné GLP-1/GIP a montré des résultats prometteurs sur le poids(25). Conclusion ▪ Les médicaments de l’obésité entraînent une perte de poids de 5-15 % selon l’agent, mais aussi selon les caractéristiques du patient. En outre, certains des médicaments améliorent le contrôle de la glycémie, le profil cardio-métabolique ou la NAFLD. L’historique des retraits de médicaments autorisés en raison d’effets secondaires graves, les effets secondaires qui influent sur l’adhésion des patients et le caractère multifactoriel de l’obésité incitent à beaucoup de prudence dans l’évaluation et la prescription de ces molécules. ▪ L’efficacité des traitements actuellement disponibles est limitée par le fait qu’ils agissent uniquement en diminuant les apports énergétiques (figure 1). Un traitement combiné ciblant la dépense énergétique pourrait être nécessaire, de manière à agir sur plusieurs mécanismes. Ces traitements combinés sont le standard dans la gestion du diabète de type 2 et sont proposés pour la NAFLD, deux maladies multifactorielles étroitement associées à l’obésité. Dans un avenir proche, une meilleure caractérisation du profil de chaque personne obèse pourrait conduire à une pharmacothérapie plus personnalisée et à une médecine de précision dans l’obésité. Enfin, puisque l’obésité est une maladie chronique, le traitement pharmacologique doit être maintenu sur le long terme comme c’est actuellement le cas pour la gestion du diabète de type 2. À cet égard, l’efficacité et la sécurité sur le long terme des médicaments existants et futurs doivent être évaluées par des essais. Figure 1. Les principaux médicaments utilisés pour le traitement de l’obésité. Ces médicaments agissent en diminuant les apports énergétiques. Les médicaments autorisés par l’Agence européenne des médicaments (EMA) sont surlignés en bleu (seul l’Orlistat® est disponible en France). Références sur demande à la rédaction : biblio@axis-sante.com