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Publié le 04 mar 2022Lecture 5 min

La prise de position de la SFD 2021… en pratique quotidienne - Une observation d’un patient vivant avec un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous metformine

Patrice DARMON, CHU de la Conception, Marseille

Madame C., 60 ans, dont le recul connu de maladie diabétique est de 3 ans, présente les principales caractéristiques cliniques et biologiques suivantes :
– HbA1c : 7,2 % comme 4 mois auparavant, sous metformine 2 g par jour, bien tolérée ;
– IMC : 29,2 kg/m, stable ;
– les modifications thérapeutiques du mode de vie sont correctement suivies ;
– la pression artérielle et les lipides sont bien contrôlés sous traitement ;
– il n’y a pas d’atteinte cardiovasculaire connue ;
– le fond d’œil est normal ;
– le rapport microalbuminurie/créatininurie est normal (8 mg/g).

| D’après la prise de position de la SFD actualisée en 2021, que proposer à ce patient ? En accord avec le patient, il convient d’intensifier le traitement du diabète. D’après la prise de position de la SFD 2021, la valeur-cible d’HbA1c généralement recommandée est de 7 % chez cette patiente de moins de 75 ans présentant une espérance de vie supérieure à 5 ans, sans comorbidités majeures, notamment rénales, mais on pourra même proposer une valeur cible d’HbA1c à 6,5 % à condition que cette cible puisse être atteinte par la mise en œuvre ou le renforcement des modifications thérapeutiques du mode de vie puis, si cela n’est pas suffisant, par un ou plusieurs traitements ne provoquant pas d’hypoglycémie (avis no 3). On peut ajouter qu’il convient d’autant plus d’avoir un objectif glycémique strict qu’il est bien démontré qu’un équilibre glycémique optimal permet de prévenir l’apparition et l’évolution des complications microvasculaires (avis no 1). Dans cette situation, les recommandations 2013 de la Haute Autorité de santé, toujours en vigueur à ce jour, préconisent l’ajout d’un sulfamide hypoglycémiant, tandis que devant une HbA1csupérieure à l’objectif sous metformine en monothérapie chez les patients indemnes de pathologies cardiovasculaires ou rénales (comme Mme C.), le choix privilégié des experts de la SFD était, en 2019, celui de l’ajout d’un inhibiteur de la DPP4 (iDPP4) en raison d’un ratio efficacité antihyperglycémiante/tolérance-sécurité/coût journalier de traitement jugé alors comme le meilleur de toutes les classes thérapeutiques à disposition. Selon la nouvelle prise de position 2021, lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous metformine chez un patient indemne de pathologie cardiovasculaire ou rénale, trois options préférentielles se dégagent désormais et seront discutées avec le patient dans le cadre d’une décision médicale partagée (avis no 9). • La première de ces options est l’ajout d’un iDPP4, dont les avantages sont les suivants : efficacité antihyperglycémiante satisfaisante, globalement identique à celle des sulfamides (SU) et des inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2) ; absence de risque d’hypoglycémie ; neutralité pondérale ; sécurité cardiovasculaire démontrée (en particulier pour la sitagliptine parmi les molécules présentes sur le marché en France) ; excellent profil de tolérance (très rares cas de pancréatite et d’arthralgies...) ; coût journalier de traitement modéré, d’autant plus que des génériques sont désormais disponibles ; existence de formes combinées avec la metformine favorisant l’adhésion au traitement. • La deuxième option préférentielle est l’ajout d’un iSGLT2, dont les avantages sont les suivants : efficacité antihyperglycémiante au moins équivalente à celle des iDPP4 et des SU ; absence de risque d’hypoglycémie ; perte de poids(2 à 4kg en moyenne) ; sécurité cardiovasculaire démontrée ; existence de formes combinées avec la metformine favorisant l’adhésion au traitement. Leur profil de tolérance est cependant moins bon que celui des iDPP4 (infections génitales, polyurie, risque possible de déplétion volémique, rares cas d’acidocétose...) et leur prix est plus élevé. Le choix d’un iSGLT2 est particulièrement pertinent chez les patients présentant une obésité. L’initiation de ces traitements n’est plus réservée à certains spécialistes et est désormais ouverte à tous les médecins. Au sein de la classe, la dapagliflozine a démontré un effet cardioprotecteur (baisse du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque) et néphroprotecteur chez des patients sans maladie athéromateuse avérée, mais présentant des facteurs de risque cardiovasculaire dans une analyse en sous-groupes de l’étude DECLARE-TIMI 58 ; toutefois, le nombre de ces patients à traiter pour éviter un événement est élevé et l’efficience d’une telle stratégie thérapeutique n’est pas démontrée. • La troisième option à considérer dans cette situation est l’ajout d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 (AR GLP-1), dont les avantages sont les suivants : efficacité antihyperglycémiante supérieure à celle des iDPP4, des iSGLT2 et des SU ; absence de risque d’hypoglycémie ; perte de poids (2 à 4 kg en moyenne, et plus chez les bons répondeurs) ; sécurité cardiovasculaire démontrée. Cependant, ils n’existent que sous forme injectable, leur profil de tolérance est moins bon que celui des iDPP4 (troubles digestifs à l’initiation, lithiases vésiculaires...) et leur coût journalier est nettement plus élevé que celui de tous les agents antihyperglycémiants oraux. Pour un gain supplémentaire en termes de réduction d’HbA1c et de poids, on pourra recourir aux ARGLP-1 les plus efficaces à ce jour que sont le sémaglutide à la dose de 1 mg/semaine et le dulaglutide à la dose de 4,5 mg/semaine. Le choix d’un AR GLP-1 est particulièrement pertinent chez les patients présentant une obésité et, pour les molécules les plus efficaces, chez ceux présentant une obésité de grade supérieur ou égal à 2 (IMC ≥ 35 kg/m2) (avis no 22). Plus spécifiquement, le dulaglutide à la dose de 1,5 mg par semaine a démontré un effet cardioprotecteur chez des patients n’ayant jamais présenté d’événement lié à une maladie athéromateuse, mais à très haut risque cardiovasculaire dans une analyse en sous-groupes de l’étude REWIND ; toutefois, le nombre de ces sujets à traiter pour éviter un événement cardiovasculaire est élevé et l’efficience d’une telle stratégie thérapeutique n’est pas démon-rée. Chez un patient vivant avec un DT2 indemne de pathologie cardiovasculaire ou rénale en échec de metformine, la bithérapie metformine + SU est possible, mais est loin d’être le choix le plus pertinent, en raison du risque d’hypoglycémie et de prise de poids, à la différence des iDPP4, des iSGLT2 et des AR GLP-1. La sécurité cardiovasculaire des SU est moins bien établie que celle de ces trois autres classes même si le doute sur une éventuelle toxicité des SU a été en grande partie levé à la suite de la publication de l’essai CAROLINA montrant une parfaite équivalence entre glimépiride et linagliptine sur l’incidence des événements cardiovasculaires chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque. La bithérapie metformine + SU est moins onéreuse que toutes les précédentes, mais elle nécessite, au moins chez certains patients à risque d’hypoglycémie, une auto-surveillance glycémique.

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