Insulinothérapie fonctionnelle - Ou « l’art de diluer une fausse solution dans une belle formule »

L'insulinothérapie fonctionnelle qu’il vaudrait mieux appeler insulinothérapie physiologique est une méthode éducative qui a pour objectif de répondre à cette question1. Avant de poursuivre plus loin notre propos, et avant de développer les arguments scientifiques en faveur ou non de l’insulinothérapie fonctionnelle, nous aimerions préciser qu’il serait difficile de trouver des médecins susceptibles de pratiquer une insulinothérapie dite « non physiologique », c’est-à-dire « non fonctionnelle ». Dans ces conditions, pourquoi certains prétendent-ils avoir l’exclusivité de l’« insulinothérapie fonctionnelle » ? En fait, cette méthode n’est l’apanage de personne dans la mesure où elle correspond à la pratique de tous les thérapeutes qui font de l’insulinothérapie physiologique  guidée par le bon sens, c’est-à-dire adaptée à la vraie vie du patient. Vouloir faire dire qu’il y a des « pro » et des « anti » insulinothérapie fonctionnelle serait donc une absurdité sémantique. Toutefois, cette observation ne dispense en aucune manière de soumettre à débat les techniques d’insulinothérapie dite fonctionnelle qui sont mises en œuvre par ceux qui jugent que cette méthode est plus originale et plus fiable que les autres. L’originalité est contestable si on admet que le jeûne absolu ou relatif (glucidique), base de l’insulinothérapie fonctionnelle, est justement une situation peu recommandée voire même non recommandable dans la vraie vie des diabétiques. La fiabilité ne pourrait être pleinement admise que si la régulation glycémique chez les diabétiques insulinés obéissait à un modèle stable. Ce n’est malheureusement pas le cas. Cette opinion est confortée par les observations fournies par les nouvelles techniques d’enregistrement glycémique continu en ambulatoire2-5. Ces techniques ont montré que la variabilité glycémique sur la même journée et surtout d’un jour à l’autre est l’un des principaux soucis des patients et l’un des obstacles majeurs au bon contrôle glycémique des diabétiques insulinés6,7. Dans les lignes qui suivent, nous limiterons nos remarques aux aspects purement scientifiques et nous tenterons à la lumière de quelques exemples de tracer des voies pratiques utilisables par les médecins et leurs patients dans la vie quotidienne.   L’insulinothérapie fonctionnelle   Rappel des principes et bases Le métabolisme du glucose peut être décrit par un modèle simple qui dépend de deux flux entrants de glucose (input). Le premier est représenté par l’absorption intestinale des glucides et le deuxième par le flux de glucose modulé par les médicaments à visée antidiabétique. Le flux sortant de glucose (output) est la réponse glycémique (figure 1). Chez un malade traité par insuline, on peut calculer théoriquement la dose d’insuline basale en supprimant le flux de glucose intestinal et en ne conservant que le flux de glucose lié à l’action de l’insuline. Ce flux basal, obtenu grâce à un jeûne absolu ou grâce à un jeûne glucidique, est uniquement conditionné par les besoins en insuline basale dont les doses quotidiennes nécessaires peuvent être ainsi déterminées (figure 1). Le flux de glucose intestinal ou prandial est ultérieurement rétabli en réintroduisant des repas dont la teneur en hydrates de carbone est quantifiée. Les doses d’insuline prandiales permettant de contrôler les glycémies postprandiales sont ainsi considérées comme représentatives des bolus à administrer au moment des 3 principaux repas de la journée (figure 2). Ce calcul élémentaire est basé, comme nous l’avons déjà mentionné plus  haut, sur l’hypothèse que la régulation de la glycémie obéirait chez les diabétiques à un modèle déterministique dans lequel les différents paramètres seraient stables au cours du temps. L’expérience clinique montre malheureusement que la régulation de la glycémie obéit au contraire à un modèle stochastique (figure 3), gouverné par la loi des probabilités et dans lequel tous les paramètres varient de façon intra-individuelle au cours du temps, sur une même journée et d’un jour à l’autre. Il en est ainsi pour l’absorption intestinale des glucides et pour la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments hypoglycémiants, avec une mention particulière pour l’insuline. C’est donc l’instabilité et non la stabilité qui est la règle dans le diabète sucré insuliné, même dans les formes qui sont considérées comme relativement stables. Figure 1. Représentation schématique du métabolisme du glucose. En insulinothérapie fonctionnelle, le calcul de la dose d’insuline basale est basé sur la suppression du flux de glucose lié à l’absorption intestinale des glucides grâce à un jeûne total ou à un jeûne glucidique. Figure 2. En insulinothérapie fonctionnelle, le calcul des doses d’insuline prandiale est réalisé en introduisant des repas dont la teneur en glucides est quantifiée et en adaptant l’insuline de manière à ramener les excursions glycémiques postprandiales à la normale. Figure 3. Le métabolisme du glucose répond à un modèle stochastique dans lequel les différents paramètres varient continuellement au cours du temps chez un même patient. Causes et preuves de l’instabilité des paramètres métaboliques impliqués dans la régulation glycémique   Les montées glycémiques postprandiales sont classiquement plus longues et plus intenses chez les diabétiques que chez les non-diabétiques8. Leur variabilité d’un jour à l’autre est évidente. Elle est conditionnée par de nombreux facteurs : Certains sont de nature purement alimentaire : charge en glucides au moment de chaque repas, index glycémique des aliments, association des glucides à d’autres nutriments (protides, lipides). À titre d’exemple, une portion de pain blanc apportant 50 g de glucides entraîne une réponse glycémique deux fois plus forte que celle obtenue avec une demi-portion de pain blanc apportant 25 g de  glucides. De plus, le pouvoir hyperglycémiant des glucides alimentaires diffère d’un aliment à l’autre en fonction de l’index glycémique des aliments et des traitements thermiques et mécaniques qui leur sont appliqués.   L’instant de la journée joue un rôle. Les petits-déjeuners sont les repas qui donnent naissance aux excursions glycémiques postprandiales les plus fortes, du moins chez les diabétiques de type 29. Dans ce groupe de patients, ce sont les montées glycémiques qui suivent les repas qui conditionnent la variabilité glycémique globale. La variabilité glycémique dépend du type de diabète et du traitement qui lui est appliqué. La classification se fait selon un ordre décroissant qui est le suivant : diabète de type 1 > diabète de type 2 insuliné > diabète de type 2 traité par antidiabétiques oraux (ADO) > sujets normaux. Comparativement aux sujets normaux dont la variabilité glycémique reste < 40 mg/dl, les coefficients multiplicateurs sont respectivement de l’ordre de 2, 3 et 4 pour les diabètes de type 2 traités par ADO, pour les diabètes de type 2 insulinés et pour les diabètes de  type 1. Nous avons indiqué plus haut que l’insulinothérapie fonctionnelle a pour but de déterminer les besoins insuliniques prandiaux. En fait, elle a permis de confirmer que les doses d’insuline prandiale dépendent de la quantité ingérée à chaque repas et du moment de la prise alimentaire. Pour 10 g de glucides, les doses sont en moyenne et respectivement de 2 unités, 1 unité et 1,5 unité au petit-déjeuner, au repas de midi et au dîner10. Avait-on besoin de l’insulinothérapie fonctionnelle pour démontrer ce qui est connu depuis de nombreuses années ? De plus, ces doses correspondent à des moyennes qui ne peuvent être extrapolées à un individu donné. Pour cette raison et pour éviter les hypoglycémies à la première injection de bolus insulinique préprandial chez un patient que l’on vient d’insuliner, il est préférable par sécurité de préconiser la dose d’insuline la plus basse, c’est-à-dire 1 unité pour 10 g de glucides, quel que soit le repas.   La dérive du métabolisme glucidique au cours du jeûne, qu’il soit total ou limité aux glucides   Le jeûne induit des modifications métaboliques importantes (figure 4)11. Chez une personne normalement nourrie, le maintien de la glycémie à la normale provient de la glycogénolyse hépatique tant que les réserves en glycogène hépatique ne sont pas épuisées. Ce phénomène couvre toute la période postabsorptive qui va de la 4e heure à la 10e heure après l’ingestion d’un repas. Au cours de cette période, la production hépatique de glucose par glycogénolyse est de 5 g/h, la production de corps cétoniques reste faible (1 g/h), le muscle libère environ 1,5 g/h d’acides aminés et le tissu adipeux déverse 7 g/h d’acides gras libres. Quand le sujet entre en période de jeûne (au-delà de la 10e heure après l’ingestion d’un repas), les métabolismes subissent des modifications importantes qui ne cessent de s’accroître au fur et à mesure que le jeûne se prolonge. La production de glucose par le foie ne provient plus de la glycogénolyse mais de la néoglucogenèse (qui est de l’ordre de 2 g/h). La production de corps cétoniques passe de 1 g à 2,5 g/h, la libération d’acides gras libres au niveau du tissu adipeux passe de 7 à 14 g/h. Ces différents phénomènes contribuent à modifier la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques car il est bien connu que les corps cétoniques et les acides gras libres sont des facteurs d’insulinorésistance. Figure 4. Utilisation de substrats métaboliques au cours du jeûne (d’après11). En conclusion, le jeûne, lorsqu’il se prolonge, crée un état d’insulinorésistance croissant qui modifie les besoins insuliniques. Il est donc physiologiquement impossible de déterminer une dose d’insuline basale à partir d’un jeûne prolongé dans la mesure où le système métabolique est en dérive permanente. Si chiffre il y a pour la dose, il est obligatoirement faux et il n’est d’aucune manière extrapolable à la vraie vie du patient diabétique chez lequel le jeûne est fortement déconseillé et chez lequel la prise régulière de trois repas quotidiens est au contraire fortement recommandée.   La pharma-cocinétique et la pharmacodynamie de l’insuline sont l’objet de variations intra-individuelles   La durée d’action des insulines n’est qu’une donnée moyenne qui varie d’un sujet à l’autre et surtout chez un même sujet d’un jour à l’autre. Plusieurs études ont permis d’évaluer la variabilité intra-individuelle des principales préparations insuliniques. L’étude de Heise et al. publiée dans Diabetes en 2004 a montré une variabilité intra-individuelle importante de l’insulinémie après injection d’insuline : 28 % pour la NPH, 14 % pour la detemir et 33 % pour la glargine12. Les études de pharmacodynamie ont confirmé ces résultats en montrant une variabilité intra-individuelle encore plus élevée. En effet, le débit de perfusion glucosée indispensable pour maintenir la glycémie à un niveau normal après une injection d’insuline a un coefficient de variation égal à 68 % pour la NPH, 48 % pour la glargine et 27 % pour la detemir. Dans tous les cas de figure et quelle que soit la nature de l’insuline, la reproductibilité des profils d’action insulinique est peu prévisible d’un jour à l’autre chez un même sujet. Cette variabilité s’explique en partie par les variations de résorption de l’insuline au niveau du site d’injection. Pour une même préparation d’insuline, la résorption n’est pas la même selon que l’injection est faite dans l’abdomen, le bras ou la cuisse. La probabilité d’absorption d’un dépôt d’insuline est d’une manière générale inversement proportionnelle à la concentration de l’insuline injectée (c), au volume injecté (V) et à la distance entre le site d’injection et son point de passage dans le lit capillaire (d) (figure 5). Une injection profonde se résorbe mieux qu’une injection superficielle13. Enfin, la résorption de l’insuline dépend de facteurs non prévisibles et  non quantifiables. Figure 5. Probabilité d’absorption d’un dépôt insulinique (taux de passage relatif de l’insuline dans la circulation générale) après une injection d’insuline par voie sous-cutanée. La probabilité d’absorption (p) est inversement proportionnelle au volume du dépôt (V), à la concentration d’insuline (c) et à la distance par rapport au lit capillaire (d). Au terme de ces chapitres, il paraît indispensable de se poser la question suivante : quel est l’intérêt de mettre l’insulinothérapie fonctionnelle au cœur de l’éducation thérapeutique, si cette méthode se situe en dehors de la physiologie et surtout en dehors de la vraie vie ? Le Holter glycémique en ambulatoire nous apparaît comme une méthode adéquate et élégante pour remplacer les « contorsions » physiologiques et métaboliques de l’insulinothérapie fonctionnelle. C’est le problème que nous allons envisager dans les lignes qui suivent.   Le Holter glycémique : un outil indispensable pour éduquer les diabétiques et pour ajuster les traitements   Le Holter glycémique en ambulatoire a atteint un degré de fiabilité suffisant pour permettre une analyse correcte de l’évolution glycémique au cours du nycthémère4,5. Son intérêt est évident dans le diabète de type 1 où il est largement utilisé depuis plusieurs années. Il l’est moins dans le diabète de type 2 mais sa pratique dans cette variété de diabète a permis de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie. Ne pouvant développer tous les aspects positifs du Holter glycémique, nous prendrons deux exemples, l’un dans le diabète de type 2, l’autre dans le diabète de type 1. Le Holter glycémique dans le diabète de type 2 La pratique de l’enregistrement glycémique continu en ambulatoire a permis de montrer que les diabétiques de type 2 traités par ADO qui gardent une HbA1c comprise entre 7 et 8 % ont des dérives hyperglycémiques anormales après le petit-déjeuner9. Ce phénomène dit de « l’aube étendue » succède à la remontée glycémique spontanée de fin de nuit, elle-même liée au phénomène de l’aube. Ce dernier est la conséquence de l’exagération de la production hépatique du glucose en deuxième partie de nuit. Pour ramener l’HbA1c en dessous de 7 %, il est donc indispensable de réduire les phénomènes de « l’aube » et de « l’aube étendue » afin de freiner la remontée glycémique de fin de nuit et d’éviter les pics glycémiques qui suivent le petit-déjeuner. Contrecarrer les phénomènes de « l’aube » et de « l’aube étendue » pour améliorer l’équilibre des diabétiques de type 2 traités par ADO est donc une nécessité si on souhaite obtenir un équilibre glycémique correct. Certains médicaments comme la metformine réduisent la production hépatique du glucose mais leur efficacité reste limitée sauf au stade précoce du diabète de type 2. D’autres comme ceux qui agissent par la voie des incrétines (gliptines et analogues du GLP-1) sont actifs sur les glycémies postprandiales14. De toute manière et dans tous les cas, il est indispensable d’être vigilant sur la nature plus ou moins hyperglycémiante des glucides au moment du petit déjeuner8, dans la mesure où ce repas est le plus hyperglycémiant de la journée9. Les Holters glycémiques dans le diabète de type 2 nous ont également appris que les nadirs glycémiques surviennent en fin d’après-midi et en milieu de nuit. C’est à ces deux moments du nycthémère que le risque d’hypoglycémie est le plus élevé. Étant donné que les niveaux des deux nadirs sont identiques, la surveillance de la glycémie en fin d’après-midi permet de titrer les traitements antidiabétiques comportant un risque d’hypoglycémie : sulfonylurées, glinides ou insuline. Cette glycémie de fin d’après-midi peut être considérée comme une véritable glycémie de sécurité. Elle devrait rester au-dessus de 0,80 g/l. Le Holter glycémique dans le diabète de type 1 En analysant les profils glycémiques de patients ayant un diabète de type 1 traité par multi-injections d’insuline (schéma basal-bolus), nous avons pu observer qu’ils sont différents selon que l’HbA1c est > ou < 8 % (figure 6). Les différences se situent essentiellement en fin d’après-midi. Figure 6. Profil glycémique chez des diabétiques de type 1. La courbe verte correspond à des patients assez correctement équilibrés (HbA1c < 8 %). Dans ce cas la glycémie de fin d’après-midi est voisine de la normale. La courbe rose correspond à des patients mal équilibrés (HbA1c ≥ 8 %). Dans ce cas, la glycémie en fin d’après-midi est élevée et les glycémies restent augmentées pendant la période nocturne. Les mauvais profils glycémiques sont souvent expliqués par un sous-dosage insulinique en particulier au moment du repas de midi. Les malades ayant une HbA1c < 8 % ont une glycémie de fin d’après-midi presque normale (en moyenne 1,10 g/l). Dans ces conditions, le dîner entraîne une montée glycémique relativement modeste et les glycémies moyennes nocturnes se situent dans une zone acceptable. En revanche, les patients ayant une HbA1c ≥ 8 % gardent des glycémies fortes en fin d’après-midi (> 1,60 g/l). Dans la période qui suit le dîner, les glycémies atteignent des niveaux élevés qui se perpétuent pendant la période nocturne. Ces différences semblent liées à un sous-dosage insulinique plus ou moins volontaire au moment du repas de midi, pour essayer d’éviter les hypoglycémies de fin d’après midi et surtout nocturnes. Ces dernières sont l’une des craintes majeures des diabétiques de type 1 insulinés. Ces patients devraient donc exercer une vigilance particulière sur la glycémie de fin d’après-midi afin de la maintenir dans une zone intermédiaire pour qu’elle soit ni trop basse ni trop élevée. D’une manière générale, la glycémie de fin d’après midi est un élément important dans la surveillance des diabétiques de type 1 et 2. À la fois glycémie de sécurité et d’efficacité, elle fournit des renseignements inestimables. Son importance a été mise en évidence par les Holters glycémiques. L’insulinothérapie fonctionnelle sous quelque forme que ce soit n’aurait jamais pu identifier l’intérêt de cette glycémie. C’est pour cette raison que nous terminerons notre propos en rappelant le titre de notre article : « L’insulinothérapie fonctionnelle ou l’art de diluer une fausse solution dans une belle formule » et en posant à nouveau la question suivante : Qu’est-ce que cela apporte de mettre l’insulinothérapie fonctionnelle au cœur de l’éducation thérapeutique si elle ne répond pas à la physiologie et si elle se situe en dehors de la vraie vie ?