Le Position Statement ADA-EASD actualisé en 2015 : quoi de neuf ?

Ce processus peut être critiqué car il ne fait pas le distinguo, très largement artificiel au demeurant, entre les preuves de niveau A, B, etc., et qu’il a donc la limite d’un consensus d’experts, mais n’est-ce finalement pas, peu ou prou, le cas de toutes les recommandations ? Un énorme avantage de ce document sur les autres recommandations est la qualité scientifique des rédacteurs et des relecteurs, ce qui est loin d’être le cas pour beaucoup de recommandations, notamment nationales. Il est au surplus transversal, destiné à tous les pays et il est actualisé régulièrement en fonction des nouveautés scientifiques. C’est dans ce contexte qu’est paru en janvier 2015 l’actualisation récente(1). Les points forts de ce nouveau document sont schématiquement les suivants : Une approche centrée sur le patient Il n’y a, sur ce point, rien de nouveau par rapport au document précédent mais l’importance de cette approche est à nouveau soulignée et c’est l’une des grandes originalités de cette recommandation, ne pas être une recommandation algorithmique, à savoir donner le conseil de faire la même chose pour tout le monde (de préférence ce qui n’est pas cher), mais d’être une recommandation médicalisée, articulée autour du motclé d’individualisation en fonction des besoins et des demandes de chaque patient singulier. Des valeurs cibles glycémiques individualisées autour d’une valeur cible de référence de 7 % (figure 1) Il a été, à juste titre, reproché à la mouture précédente de ne pas être assez précise sur la valeur cible de référence et on a pu craindre qu’il en résulte au nom de l’individualisation un certain laxisme dans les objectifs. Le flou en question est corrigé dans la version de 2015. Il est rappelé qu’une valeur glycémique stricte sous traitement prévient les complications microvasculaires et qu’il existe sans doute un bénéfice cardiovasculaire à un bon contrôle, certes plus modeste et qui demande plusieurs années pour s’extérioriser. Tout ceci pour dire qu’il faut viser 7 % ou moins, sauf chez les sujets fragiles, âgés, avec des comorbidités, chez qui la priorité va être d’éviter l’hypoglycémie et encore, pour ces sujets, ce conseil d’une valeur cible d’HbA1c moins stricte ne s’applique que si on utilise des sulfamides ou de l’insuline.  Figure 1. La valeur cible de 7 % est la référence. Les éléments qui vont la moduler en plus ou en moins suivant les individus sont classés en modifiables ou non modifiables. L’introduction des SGLT2- inhibiteurs comme une nouvelle option de thérapeutique orale, à tous les stades de l’intensification thérapeutique Cette option en add-on de metformine, en triple thérapie orale, ou en add-on d’insuline, est une nouveauté importante par rapport à la version précédente de 2012. Il est rappelé, en introduction, qu’il y a eu depuis de réels progrès dans les connaissances, pour choisir une médication adaptée, car il existe maintenant de plus en plus d’études comparant face à face plusieurs médications hypoglycémiantes ; ceci permet d’avoir, pour choisir, des données claires sur les bénéfices et les risques de chacun des choix. Il est rappelé (tableau), au vu de ces études, que les SGLT2-inhibiteurs ont à peu près la même efficacité de réduction de l’HbA1c que les autres agents hypoglycémiants oraux, sulfamides ou DPP4-inhibiteurs, sans risque hypoglycémique, avec une perte de poids modérée et une réduction de la pression artérielle également modérée, mais avec l’inconvénient d’infections génitales, d’un risque de déshydratation chez le patient âgé, d’une légère augmentation du LDL-cholestérol et d’une efficacité médiocre chez l’insuffisant rénal à partir d’un seuil d’eGFR de 60 ml/min. Il est clairement suggéré, dans cette version actualisée de 2015 du Position Statement, qu’il s’agit d’une classe thérapeutique d’un grand intérêt, même si on a besoin d’un recul d’emploi supplémentaire et des résultats des études d’événements cardiovasculaires en cours pour réellement juger de leur place dans la stratégie. Quelques nouveautés sur les DPP4 inhibiteurs Leur efficacité, étiquetée modeste dans le tableau de la mouture précédente, est maintenant considérée comme similaire à celle des autres classes thérapeutiques. Leur sécurité cardiovasculaire établie par deux grandes études, SAVOR et EXAMINE, est mentionnée mais avec, dans le tableau, un point d’interrogation sur un éventuel risque d’insuffisance cardiaque. Par ailleurs, il est clairement indiqué, et c’est essentiel, qu’il n’y a pas de sur-risque de pancréatite, au vu des deux grandes études d’événements en question et au vu de très larges données observationnelles. Pas de risque de cancer de la vessie sous pioglitazone (figure 2) Au nom de différentes données nouvelles, ce risque disparaît du tableau de synthèse et il est rappelé dans le texte que la suspicion à ce sujet ne semble plus avoir lieu d’être. Figure 2. Les différences proposées, dans le tableau de la version 2015 du Position Statement ADA-EASD par rapport à celui de 2012 ; pour la pioglitazone, la principale est qu’il n’est plus fait mention du risque de cancer de vessie. En cas d’insuffisance rénale, on peut utiliser la metformine, en en réduisant la posologie, jusqu’à un eGFR de 30 ml/min. Il faut éviter les sulfamides et leur préférer les DPP4-inhibiteurs. Démarrer le traitement par une bithérapie d’emblée, metformine plus une 2e classe thérapeutique orale, est conseillé chez les patients qui ont une HbA1c > 9 %. Chez les autres, la démarche d’une intensification progressive, étape par étape, sans inertie clinique, demeure privilégiée. Au stade de la triple thérapie orale Il est rappelé que la combinaison de plusieurs agents hypoglycémiants n’obtient pas un effet hypoglycémiant additif de chacune des classes thérapeutiques qui sont combinées, mais un peu moins et ceci reste vrai des SGLT2- inhibiteurs combinés aux DPP4- inhibiteurs. C’est une bonne association, en triple thérapie orale, avec la metformine, mais qui n’additionne pas les réductions attendues avec chacune des deux classes. En cas d’échec d’une triple thérapie orale Il est évidemment conseillé de passer aux injectables et de passer à l’insuline en cas d’échec d’un agoniste du récepteur du GLP1. Dans cette dernière situation, il est suggéré par le Statement d’ajouter l’insuline basale au GLP1 mais on peut discuter, lorsqu’on passe à l’insuline, l’arrêt d’un GLP1 qui n’a pas fait la preuve d’une efficacité suffisante. Au stade de l’insuline En commençant bien entendu par une insuline basale, une nouveauté importante de la version 2015 est la place privilégiée donnée à l’addition d’un analogue du récepteur du GLP1 à l’insuline basale, avant de passer à un schéma basal-bolus ou autre schéma de multi-injections d’insuline. L’efficacité hypoglycémiante est au minimum égale, sinon supérieure, par rapport à l’ajout d’une insuline prandiale avec l’avantage d’une perte de poids et d’un moindre risque hypoglycémique. L’intérêt de cette modalité d’intensification, ajouter un agoniste du récepteur du GLP1 à l’insuline basale, est souligné comme particulièrement important chez les patients obèses et ceux qui auraient des difficultés à bien prendre en charge un schéma complexe multi-doses d’insulinothérapie. La place des SGLT2-inhibiteurs, en add-on d’insuline Elle est également soulignée, en particulier chez les patients obèses insulinorésistants, l’autre choix, chez ces patients, étant la pioglitazone mais au prix d’une prise de poids et d’un risque augmenté d’insuffisance cardiaque.   Conclusion Voilà donc les principales nouveautés de ce Position Statement ADA-EASD 2015. L’individualisation thérapeutique, à la fois des valeurs cibles et des choix de traitement, continue d’être au coeur de cette recommandation, mais sans laxisme aucun, il convient de viser 7 % ou moins chez la plupart des patients, avec le souci de choisir la combinaison thérapeutique la mieux adaptée à chaque individu pour atteindre un contrôle glycémique aussi strict que possible.  En matière de traitement oral, il y a maintenant de très nombreuses options et les sulfamides, qui sont la seule option orale avec un risque hypoglycémique, n’ont plus guère d’indications, du moins si les choix médicaux et non budgétaires sont au premier plan, ce qui est le cas dans cette recommandation. Les médicaments incrétine sont désormais au premier plan des options, qu’il s’agisse des options orales ou injectables, les SGLT2-inhibiteurs sont considérés comme prometteurs et diverses combinaisons à l’insuline basale, analogues agonistes du récepteur du GLP1, SGLT2-inhibiteurs, pioglitazone… sont privilégiées par rapport aux multi-injections d’insuline.  Figure 3. Au stade de l’insuline, une place privilégiée pour les analogues agonistes du récepteur du GLP1 par rapport aux multi-injections d’insuline.