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Études-Consensus-Recommandations

20 déc 2018

La prise de position de l’ADA-EASD pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 : entre confirmation et évolution

Bernard BAUDUCEAU, ancien chef du service d’endocrinologie, Hôpital Bégin, Saint-Mandé

La publication de nouvelles études et la mise à disposition de molécules originales font que les recommandations pour la prise en charge de la glycémie des patients diabétiques de type 2 nécessitent d’être régulièrement revues comme celles de la HAS publiées en 2013 et actuellement en phase de réécriture(1). La prise de position de la Société francophone du diabète (SFD) de 2017 vient d’être actualisée par celle de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) publiée dans Diabetes Care en octobre 2018(2,3). Si un certain nombre de points ne sont pas significativement modifiés, et c’est heureux, certaines recommandations divergent sensiblement et méritent d’être discutées pour évaluer l’opportunité de les adopter pleinement en France.

Ce qui ne change pas ou pas beaucoup Certains paragraphes publiés par la HAS ont été précisés dans la prise de position de la SFD puis dans celle de l’ADA et de l’EASD. L’approche centrée sur le patient Cette démarche implique une décision médicale partagée fondée sur l’échange d’informations autour des options possibles, conclue par une prise de décision éclairée et acceptée mutuellement par le patient et le soignant. Le rôle central du patient, qui devient un acteur direct de sa prise en charge, est souligné dans la prise de position de l’ADA-EASD. Le cycle de décision pour la gestion de l’équilibre glycémique nécessite d’être revu une à deux fois par an afin de favoriser l’adhésion (figure 1). La médecine fondée sur les preuves vise à prendre les meilleures décisions médicales personnalisées pour chaque patient et repose sur les connaissances scientifiques établies, sur l’expertise et l’expérience du clinicien mais également sur le profil du patient, ses préférences et ses choix. Les patients qui n’atteignent pas les objectifs devraient être vus au moins chaque trimestre afin d’éviter l’inertie thérapeutique. Cependant, les contacts doivent être initialement plus fréquents pour favoriser la mise en place de l’éducation thérapeutique. Cette dernière constitue la clé indispensable à une prise en charge de qualité. La mise en place de programmes éducatifs, individuels ou collectifs facilite l’adhésion au traitement et permet au patient de devenir l’acteur principal dans la gestion de ses soins. Figure 1. Cycle de décision centré sur le patient pour la gestion de l’équilibre glycémique au cours du diabète de type 2. Nécessité d’une prise en charge globale Le but du traitement du diabète de type 2 est de prévenir ou de retarder les complications du diabète et de maintenir une bonne qualité de vie. Ces objectifs nécessitent une prise en charge de l’ensemble des facteurs de risque et un contrôle optimisé de l’équilibre glycémique. Le bénéfice d’un équilibre glycémique optimal est largement démontré pour la prévention de la microangiopathie, mais également pour les complications macrovasculaires. Cependant, les résultats concernant la macroangiopathie ne deviennent significatifs qu’après un temps plus prolongé de suivi. La surveillance de l’équilibre glycémique repose sur l’HbA1c bien que ce dosage présente des limites en raison de sa variabilité, de la lenteur des variations de son taux et des difficultés de son interprétation dans certaines circonstances comme la grossesse, en cas d’anémie ou pour certaines ethnies. L’automesure glycémique constitue un recours dans ces circonstances et s’avère indispensable chez les patients nécessitant une titration des médicaments oraux ou une adaptation des doses d’insuline. Cette technique permet également de renforcer l’éducation thérapeutique, d’améliorer l’adhésion aux modifications du mode de vie et aux traitements grâce à la visualisation de leurs effets. Les modifications du mode de vie sont essentielles Les améliorations thérapeutiques du mode de vie reposent sur le changement des habitudes alimentaires, l’arrêt du tabac, la lutte contre la sédentarité et la mise en place d’une activité physique adaptée. L’effet de ces mesures doit être évalué au bout de 3 à 6 mois avant de proposer une thérapeutique médicamenteuse représentée par la metformine. Les changements du mode de vie doivent, si possible, donner lieu à un accord avec le patient sur des objectifs spécifiques, réalistes, mesurables et temporellement déterminés. Toutefois, si l’on estime que ces modifications du mode de vie seront insuffisantes, la metformine peut être proposée d’emblée. Lutte contre l’obésité Certains médicaments destinés au traitement de l’obésité favorisent l’amélioration de l’équilibre glycémique. Ces médicaments comme le liraglutide 3 mg sont disponibles aux États-Unis mais pas en France. En revanche, la chirurgie métabolique permet d’améliorer l’équilibre glycémique ou d’induire une rémission du diabète. Elle peut être réalisée chez les patients avec un IMC ≥ 40 kg/m2 ou chez les sujets présentant des comorbidités dont l’IMC se situe entre 35 et 40 kg/m2. Un traitement médicamenteux peut être d’emblée nécessaire Au moment du diagnostic, une bithérapie d’emblée peut être prescrite en cas de déséquilibre glycémique initial important avec une HbA1c supérieure à 9 %. Une insulinothérapie peut être indiquée d’emblée en cas de déséquilibre glycémique majeur avec une HbA1c supérieure à 10 %, en particulier en présence de symptômes ou de la mise en évidence de corps cétoniques. Dans ces cas, le recours à l’insulinothérapie peut être transitoire sauf lorsque ce tableau clinique se révèle être en fait un diabète de type 1. Objectifs glycémiques L’objectif d’HbA1c doit être individualisé selon le profil du patient et co-décidé avec lui, ce qui implique qu’il puisse évoluer au fil du temps. • Pour la plupart des patients diabétiques de type 2, l’objectif d’HbA1c est ≤ 7 %. • Pour les patients diabétiques de type 2 dont le diabète est nouvellement diagnostiqué, dont l’espérance de vie est supérieure à 15 ans et sans antécédent cardiovasculaire, à condition que cela n’entraîne pas d’hypoglycémie, l’objectif est ≤ 6,5 %. • Pour les patients diabétiques de type 2, en fonction de l’âge, de l’espérance de vie, de l’ancienneté du diabète, du risque d’hypoglycémie, des comorbidités associées, notamment rénales et cardiovasculaires, l’objectif est ≤ 8 %. • Pour les sujets âgés dépendants ou à la santé très altérée, l’objectif est < 9 %. Ce qui évolue ou change franchement Un certain nombre de points divergent entre ces différentes recommandations et prises de position. Ce fait tient à l’évolution des connaissances en rapport avec la publication des études les plus récentes et à la mise à disposition de nouvelles molécules ou de classes médicamenteuses innovantes. Le traitement en cas d’insuffisance de la metformine • Position de la HAS La HAS en 2013 recommandait, pour des raisons économiques, la prescription de sulfamides hypoglycémiants. Toutefois, si elle est effectivement moins onéreuse, l’association metformine-sulfamide expose à un risque d’hypoglycémie, de prise de poids et nécessite une auto-surveillance glycémique. • Position de la SFD La SFD en 2017 préférait le choix d’une association metformine-inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4) à une bithérapie metformine-sulfamide en raison de l’absence de risque hypoglycémique et de la sécurité cardiovas culaire établie par les grandes études de « safety ». Enfin, la sitagliptine a démontré une absence de risque vis-à-vis de l’insuffisance cardiaque dans l’étude TECOS. L’association de la metformine à un agoniste du récepteur du glucagon like peptide-1 (GLP- 1 RA) peut être envisagée chez les patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en situation de prévention cardiovasculaire secondaire. La prescription du liraglutide doit être privilégiée en raison des bénéfices démontrés dans l’étude LEADER. Le coût de ce traitement doit cependant rester présent à l’esprit. En revanche, la bithérapie metformine-sulfamide peut être proposée à des patients à faible risque hypoglycémique. Cette attitude est parfaitement justifiée dans les pays à faible niveau de vie où les facteurs économiques demeurent au premier plan. • Position de l’ADA-EASD Ce texte différencie les patients présentant ou non des complications cardiovasculaires établies ou une insuffisance rénale. L’absence de disponibilité de certains médicaments comme les glitazones (TZD) ou les inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) rend impossible en France l’application de ces arbres décisionnels. Chez les patients ne présentant ni affection cardiovasculaire, ni insuffisance cardiaque ou rénale, le choix d’une thérapeutique complémentaire varie en fonction des objectifs prioritaires représentés par le risque hypoglycémique, la prise de poids ou le coût des médicaments (figure 2). Figure 2. Choix des médications hypoglycémiantes chez les patients ne présentant ni maladie cardiovasculaire établie ni insuffisance rénale ou cardiaque. Lorsque les malades présentent une affection cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque ou rénale, le traitement recommandé s’oriente vers les nouvelles classes médicamenteuses qui ont fait la preuve de leur efficacité sur ces plans, c’est-à-dire les GLP-1 RA et surtout des iSGLT2 (figure 3). Figure 3. Choix des médications hypoglycémiantes chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire établie ou une insuffisance cardiaque ou rénale. Ces arbres décisionnels sont toutefois discutables dans la mesure où il est bien rare que la prise en compte du risque hypoglycémique et du facteur pondéral soit aussi clairement dissociée. Une intrication des complications cardiovasculaires et de l’insuffisance rénale ou cardiaque est également très fréquente, ce qui rend un peu théorique le choix des médicaments. Cette prise de position oriente un peu mieux le praticien par rapport au texte précédent où toutes les classes médicamenteuses étaient utilisables en seconde intention. Cependant, la lecture des arbres décisionnels montre clairement que ce choix est indéniablement orienté vers les GLP-1 RA et les iSGLT2, ce qui rend ce texte artificiellement complexe. L’intensification par les thérapeutiques injectables • Position de la HAS Pour la HAS, cette intensification repose sur une insulinothérapie par NPH au coucher. La place des GLP-1 RA est limitée aux patients obèses ou à risque d’hypoglycémie dont l’écart aux objectifs d’HbA1c dépasse 1 %. En cas de risque d’hypoglycémie nocturne, la prescription d’un analogue lent de l’insuline est possible en remplacement de la NPH. Enfin, devant un échec d’une insulinothérapie basale, le choix est laissé entre l’ajout d’un ou de plusieurs bolus d’insuline rapide ou d’analogue rapide avant un ou plusieurs repas. L’autre possibilité est de passer à un schéma comportant 1 à 3 injections d’insuline prémix. • Position de la SFD En cas d’échec d’une bithérapie, il est possible de passer à une trithérapie orale metformine-iDPP4-sulfamide, ce qui permet de surseoir à la prescription d’un traitement injectable. Cependant, l’association metformine-GLP-1 RA, après arrêt de l’iDPP4, est plus efficace sur l’HbA1c et sur le poids. Le liraglutide doit être privilégié en prévention cardiovasculaire secondaire ; sinon, le choix se portera sur le GLP-1 RA dont le coût journalier est le moins élevé. En cas d’échec de ce traitement, le recours à une insulinothérapie basale est nécessaire avec poursuite éventuelle du GLP-1 RA si une perte de poids significative a été obtenue ou si le patient est en prévention secondaire sous liraglutide. L’autre possibilité est d’instaurer une insulinothérapie basale en association à la metformine. La préférence se porte vers un analogue lent de l’insuline plutôt que vers l’insuline NPH en raison d’un moindre risque hypoglycémique et d’une plus faible variabilité glycémique. En cas d’échec d’une insulinothérapie basale, le choix est laissé entre l’association de bolus d’analogue rapide et celui d’un GLP-1 RA. L’insuline glargine U100 est l’analogue lent dont la pharmacocinétique est la mieux adaptée à une majorité des patients, mais un biosimilaire de la glargine peut être choisi pour des raisons économiques. Les autres analogues lents de l’insuline (glargine U300, détémir) sont utiles dans un certain nombre de situations individuelles. • Position de l’ADA-EASD Dans ce texte, en échec de bi- ou de trithérapie orale, le choix s’oriente de façon préférentielle vers un GLP-1 RA, sauf si une insulinothérapie basale est initialement préférée. En cas d’échec du traitement par GLP-1 RA, l’ajout d’une insuline basale est recommandé, complété si cela s’avère nécessaire par des bolus d’analogue rapide jusqu’à un schéma basal-bolus. L’autre possibilité est de passer à 2 ou 3 injections d’insuline prémix (figure 4). Figure 4. Intensification du traitement par les thérapeutiques injectables. Les analogues lents de dernière génération, glargine U300 et dégludec diminuent le risque hypoglycémique par rapport à l’insuline NPH et à la glargine U100 mais sont plus onéreux. Cette démarche diffère d’une situation fréquente en France où la prescription d’un analogue du GLP-1 RA est particulièrement intéressante en échec de basale chez des patients obèses recevant de fortes doses d’insuline. Définition des critères d’arrêt d’un traitement • Position de la SFD L’efficacité thérapeutique et la tolérance du traitement seront réévaluées 3 à 6 mois après son introduction, voire avant si besoin. Une attention particulière doit être portée à l’adhésion du patient au traitement et à la lutte contre l’inertie médicale. Les sulfamides, les glinides, les iDPP4 et les GLP-1 RA seront arrêtés si la baisse d’HbA1c est de moins de 0,5 % à condition que la titration ait été adéquate, l’adhésion satisfaisante et en l’absence de facteur identifié de déséquilibre glycémique. Lors de l’instauration d’une insuline basale, il est souhaitable de : – maintenir la metformine ; – arrêter le sulfamide (ou le répaglinide) d’emblée ou réduire sa posologie puis de l’interrompre après titration efficace de l’insuline basale, quitte à le réintroduire secondairement si nécessaire ; – arrêter l’iDPP4 d’emblée ou après titration efficace de l’insuline basale, quitte à le réintroduire secondairement si nécessaire ; – arrêter le GLP-1 RA, sauf si celui-ci a permis une perte de poids significative (≥ 5 % du poids initial) ou s’il s’agit du liraglutide en prévention cardiovasculaire secondaire. • Position de l’ADA-EASD En l’absence de contre-indication formelle ou d’intolérance, la metformine doit être poursuivie (figure 5). En revanche, au moment de l’initiation d’une insulinothérapie, les glitazones et les sulfamides doivent être interrompus ou leur posologie nécessite d’être réduite de moitié. Les iSGLT2 méritent d’être poursuivis tandis que les iDPP4 seront arrêtés si un traitement par GLP-1 RA est débuté. Figure 5. Utilisation des médicaments oraux en association avec les thérapeutiques injectables. Toutefois, contrairement à la SFD, les conditions de l’arrêt d’une thérapeutique inefficace ne sont pas clairement précisées, ce qui peut favoriser un certain empilement des médicaments. Émergence des nouvelles technologies Les avancées de la technologie et de la télémédecine améliorent la prise en charge des patients. Ainsi, les multiples applications des objets connectés favorisent l’observance des modifications du mode de vie et la surveillance de l’équilibre glycémique. Prise en compte de la dimension économique Les recommandations de la HAS s’appuient à l’évidence sur le coût des différentes molécules pour organiser la hiérarchie des traitements. Cette attitude conduit à privilégier les classes médicamenteuses et les insulines les plus anciennes. Pour la SFD, la dimension économique ne doit être prise en compte dans le choix d’un médicament que lorsque celui-ci présente un rapport bénéfice/risque au moins équivalent à celui du traitement de comparaison. Au-delà du prix des produits, il convient de considérer les dépenses globales induites par le traitement comme le renforcement de l’automesure glycémique ainsi que les coûts en rapport avec les hypoglycémies ou le recours à une infirmière. La mise en place d’une évaluation économique systématique des stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 est indispensable. La prise de position de l’ADA-EASD ne considère l’aspect économique des traitements que dans le cas de figure où le choix des médicaments est orienté uniquement vers leur coût, sans avoir de vision globale pour l’ensemble des patients. Lorsque le but du traitement est d’en limiter les dépenses, les indications rejoignent celles de la HAS en ajoutant les glitazones qui ont disparu du paysage thérapeutique français. Conclusion En l’état actuel des choses, la prise de position de l’ADA-EASD n’est pas applicable en France puisque les glitazones ne sont plus commercialisées et que les iSGLT2 ne le sont pas encore. La préférence marquée pour les nouvelles classes médicamenteuses risque également de se heurter aux contraintes économiques. Les prochaines recommandations de la HAS laisseront sans doute une place plus importante aux sulfamides et réserveront les GLP-1 RA à une population de patients diabétiques très ciblée. Souhaitons que d’ici là, les iSGLT2 soient disponibles en France comme c’est déjà le cas au Maroc depuis le mois de septembre 2018.

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