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Cardiovasculaire

02 sep 2019

L’inflammation : facteur de risque cardiovasculaire - 2e partie - Agir sur l’inflammation, efficacité ? Oui, mais ?

Louis MONNIER, Claude COLETTE

À la fin de la première partie de cette série de 2 articles consacrés aux relations entre inflammation et risque cardiovasculaire, nous avions annoncé que les observations provenant des études épidémiologiques et des suivis de cohortes devraient être complétées par des essais interventionnels. L’étude CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study)(1) publiée en 2017 dans le New England Journal of Medicine a inauguré une série de travaux interventionnels qui sont développés dans cette deuxième partie et qui sont destinés à répondre à la question suivante : est-il possible de réduire le risque cardiovasculaire en agissant sur l’inflammation indépendamment de toute action sur les lipides circulants ?

L’étude CANTOS Trouver des médications antiinflammatoires spécifiques grâce à la production d’anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement un médiateur de l’inflammation est actuellement possible. C’est le cas avec le canakinumab qui cible l’interleukine 1β(1). Cet anticorps monoclonal qui a reçu l’autorisation d’utilisation clinique en rhumatologie réduit le taux de protéine C réactive (CRP) sans entraîner une baisse concomitante du LDL-cholestérol(2), condition nécessaire pour évaluer les effets d’une freination des phénomènes inflammatoires sur le risque de maladies cardiovasculaires. C’est donc le canakinumab que Ridker a utilisé dans l’étude CANTOS(1). Dans cet essai randomisé en double aveugle, ont été inclus 10 061 patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et un taux plasmatique de CRP ultra-sensible  2 mg/l. Les sujets inclus dans l’étude furent au départ randomisés dans un rapport 1:1:1 pour recevoir soit un placebo soit du canakinumab à la dose de 150 ou 300 mg administrés par voie souscutanée tous les 3 mois. À la demande de l’agence responsable de la surveillance de cet essai, un troisième groupe traité par 50 mg de canakinumab fut rajouté dans un deuxième temps. Dans cette étude conduite sur une durée médiane de 3,7 ans, les objectifs primaires furent d’analyser l’incidence des accidents cardiovasculaires majeurs : infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux non mortels et décès de cause cardiovasculaire. L’essai comportait également plusieurs objectifs secondaires, mais qui étaient en étroite relation avec les objectifs primaires. Parmi ces objectifs secondaires, il faut signaler par exemple les hospitalisations pour un état de mal angineux instable ayant conduit à une revascularisation. À l’issue du suivi, plusieurs résultats intéressants ont été observés sur les objectifs primaires. Ces résultats sont indiqués sur le tableau mais ils peuvent être résumés globalement de la manière suivante : réduction significative de -15 % de l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs dans les groupes traités par canakinumab aux doses de 150 mg (p = 0,021) et 300 mg (p = 0,03) par rapport au groupe placebo. Dans la mesure où les lipides plasmatiques (LDL-C, HDL-C et triglycérides) restèrent inchangés sous traitement par canakinumab et où les taux de CRP chutèrent de manière très significative (de -50 à -60 %) dans les groupes traités par canakinumab, les auteurs de cet essai ont considéré que la réduction significative des événements cardiovasculaires pouvait être attribuée à l’action anti-inflammatoire du canakinumab. À noter toutefois que l’un des bémols de cette étude est l’absence de réduction significative de la mortalité globale ou par accident cardiovasculaire (tableau). Les conclusions de cette étude ne peuvent être évidemment appliquées qu’à des sujets ayant déjà fait un infarctus du myocarde et ayant un taux de CRP augmenté à l’état de base ( 2 mg/l). Toutefois, elles ont un intérêt indiscutable. En effet, même si la réduction de l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs reste modeste (de l’ordre de 15 % pour les objectifs primaires), les résultats de CANTOS suggèrent fortement que les traitements anti-inflammatoires ont un effet bénéfique sur le développement de l’athérosclérose et surtout sur sa progression, confirmant que la théorie inflammatoire énoncée par Ridker il y a près de 20 ans(3,4) n’était pas un simple concept. Quelques bémols sur l’étude CANTOS Bien que l’étude CANTOS soit basée sur une méthodologie rigoureuse, nous nous permettrons malgré tout quelques remarques. • La première concerne la significativité des résultats. Elle reste relativement faible. Des valeurs du « p » statistique qui ne descendent jamais en dessous de 0,02 et qui restent limitées aux accidents cardiovasculaires majeurs, sans atteindre la limite de 0,05 pour la mortalité (tableau) soulèvent le problème de savoir si le résultat est réellement significatif et si une autre étude réalisée dans des conditions voisines n’aurait pas donné des résultats différents. • La deuxième concerne l’efficacité des statines par rapport à celle du canakinumab. Toutes les études faites avec les statines montrent une efficacité supérieure en termes de réduction d’accidents cardiovasculaires(5,6). En général, comme nous l’avons dit plus haut, les statines ont, par elles-mêmes, une action anti-inflammatoire qui accompagne la baisse du LDL-cholestérol(4,7). Cet effet fut d’ailleurs, il y a plusieurs années, à l’origine d’âpres discussions entre fabricants de statines. Certains soutenaient qu’à effet hypocholestérolémiant identique, la statine qu’ils avaient mise sur le marché était plus efficace que celle de leur concurrent en raison de ses effets pléiotropes en particulier anti-inflammatoires. Cette étude fera-t-elle rebondir le débat ? Ceci est possible dans la mesure où les plaques d’athérome ne se limitent pas à de simples dépôts de cholestérol. En effet, comme l’ont montré les études histopathologiques, la réaction inflammatoire avec prolifération de cellules fibroblastiques destinée à stabiliser la plaque d’athérome, est constante après quelques mois ou quelques années d’évolution. L’étude actuelle revêt donc une certaine importance car elle montre qu’il faudrait se préoccuper de cette composante inflammatoire et cellulaire, soit en la traitant directement par des médications anti-inflammatoires, soit indirectement par le biais de médicaments hypocholestérolémiants. À cet égard, les statines sont certainement à ce jour les médications qui répondent le mieux à ce double objectif. Autres éléments en faveur de la théorie inflammatoire de l’athérosclérose Dans l’étude CANTOS, un pourcentage important de patients (40 % environ) étaient des diabétiques connus et plus de la moitié des sujets étaient obèses (médiane de l’indice de masse corporelle aux alentours de 30 kg/m2). Quand on sait que les états diabétiques, l’obésité et les syndromes plurimétaboliques sont souvent accompagnés d’un état inflammatoire de faible intensité, il est dommage que ces groupes de sujets n’aient pas fait l’objet d’une analyse spécifique dans l’étude CANTOS. De manière plus précise, les dérives glycémiques peuvent-elles être impliquées dans la pathogénie de l’inflammation ? Une étude récente parue dans Circulation(8) a tenté de préciser les relations entre maladies cardiovasculaires, inflammation, dysfonctionnement immunitaire et désordres glycémiques dans le diabète de type 1, une affection auto-immune au cours de laquelle la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont fortement augmentées quand le contrôle glycémique reste médiocre ou insuffisant(9). L’étude a été conduite à partir des données du DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) sur un échantillonnage de 166 patients ayant un diabète de type 1, sélectionnés parmi les 1 441 sujets inclus initialement dans le DCCT. Il convient de rappeler que tous ces patients (n = 1 441) furent randomisés en 2 groupes en fonction du type de traitement « intensif » ou « conventionnel ». Pendant la durée de la phase active de l’intervention (6,5 ans en moyenne), le différentiel d’HbA1c fut maintenu aux alentours de 2 % : 9,1 % dans le groupe intensif vs 7,2 % dans le groupe conventionnel. Sur cette population, les investigateurs de l’étude parue dans Circulation sélectionnèrent 83 patients avec une HbA1c ≥ 9 % et 83 avec une HbA1c ≤ 7 %. Dans chaque groupe, les paramètres suivants ont été évalués : l’auto-immunité cardiaque par la mesure d’anticorps spécifiques (AAbs parmi lesquels des autoanticorps dirigés contre l’α-myosine) ; la réponse inflammatoire (par le dosage de CRP) ; la présence de calcifications des artères coronaires et la survenue d’événements cardiovasculaires sous la forme d’un composite incluant les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux, les décès d’origine cardiovasculaire, une insuffisance cardiaque et des pontages coronariens. Les événements cardiovasculaires furent collectés pendant toute la période interventionnelle « active » du DCCT et pendant la période post-intervention jusqu’à la 20e année après la randomisation (DCCT/EDIC). Les calcifications coronariennes ont été évaluées entre la 7e et la 9e année de la période post-intervention. Les anticorps spécifiques (AAbs) ont été mesurés de manière itérative pendant la phase active du DCCT. Enfin, les résultats des dosages d’anticorps obtenus dans le DCCT (DT1) furent comparés à ceux obtenus chez des sujets témoins, diabétiques de type 2, et chez des patients atteints d’une cardiopathie auto-immune dite de Chagas. Les résultats ont montré que les taux d’anticorps (AAbs) divergent de manière progressive entre le groupe « intensif » et « conventionnel » : augmentation chez les sujets DT1 ayant une HbA1c ≥  9 %, diminution chez ceux ayant une HbA1c ≤ 7 % (figure 1). Chez les diabétiques de type 1 mal équilibrés, la prévalence de sujets ayant un nombre d’autoanticorps  1,  2,  3 ou  4 est élevée, identique à celle qui est observée dans la cardiomyopathie de Chagas (figure 2). En revanche, la prévalence des autoanticorps est basse chez les diabétiques de type 1 bien équilibrés et voisine de celle qui est observée chez les sujets non diabétiques ou chez les diabétiques de type 2, qu’ils soient ou non bien équilibrés (figure 2). Enfin la positivité des AAbs (n  2 pendant le DCCT) est associée à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires (HR = 16,1 ; IC95% : 3,0-88,2), à une augmentation de la prévalence des calcifications coronariennes (OR : 60,1 ; IC95% : 8,4-410) et à une élévation de la CRPus. Figure 1. Évolution des autoanticorps cardiaques chez les patients du DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) en fonction de leur contrôle glycémique : HbA1c ≥ 9 % ou ≤ 7 % (d’après la référence 8). Figure 2. Prévalence des sujets ayant un nombre d’autoanticorps cardiaques ≥ 1 ; ≥ 2 ; ≥ 3 et ≥ 4 (d’après la référence 8). Au terme de cet article, les auteurs sont amenés à conclure que l’hyperglycémie chronique chez des diabétiques de type 1 dont la maladie est d’origine auto-immune entraîne des lésions myocardiques infracliniques, lesquelles s’accompagnent d’une libération de protéines musculaires. Quand l’équilibre reste médiocre (HbA1c ≥  9 %), ces protéines musculaires entraîneraient une « hyperréaction » immunitaire avec activation des phénomènes inflammatoires (production excessive de lymphocytes réactifs à l’α-myosine cardiaque) dont la signature biologique est l’augmentation de la CRP et l’expression clinique est une accélération des phénomènes d’athérosclérose (figure 3). Figure 3. Schéma proposé pour expliquer l’association entre hyperglycémie, auto-immunité cardiaque, état inflammatoire et augmentation du risque cardiovasculaire dans le diabète de type 1 (d’après la référence 8). Ces observations devraient inciter les professionnels de santé à rechercher la présence d’autoanticorps cardiaques dans les diabètes de type 1 afin de détecter les sujets à haut risque cardiovasculaire et de trouver les meilleures voies pour prévenir les complications cardiovasculaires chez ce type de patient. Malheureusement, le lecteur de cet article reste un peu sur sa faim car les auteurs ne précisent pas si la recherche d’autoanticorps cardiaques peut devenir ou non un dosage de routine. De plus, les conséquences thérapeutiques ne sont pas explicites : meilleur contrôle des perturbations glycémiques, mais cette remarque est un banal truisme ; traitement anti-inflammatoire au long cours ? Si oui, lequel ? ; thérapeutiques destinées probablement à mieux contrôler les autres facteurs de risque mais ceci n’est pas précisé dans l’article. L’aspirine serait-elle un traitement adéquat ? Plusieurs études récentes tendent malheureusement à démontrer qu’un traitement par l’aspirine ne constitue pas la solution du moins en prévention primaire du risque cardiovasculaire(9-14). En administrant 100 mg d’aspirine par jour pendant 4,7 années chez des sujets âgés (plus de 70 ans), exempts de maladie cardiovasculaire au début de l’étude, les investigateurs du groupe ASPREE(13) ont montré que l’incidence des événements cardiovasculaires était identique dans le groupe traité par aspirine (10,7 événements pour 1 000 personnes-années) et dans le groupe témoin (11,7/1 000 PA) (HR : 0,95 ; IC95% : 0,83-1,03). En revanche, les événements hémorragiques majeurs étaient significativement plus fréquents dans le groupe traité par aspirine (8,6 vs 6,2, p < 0,001). Dans une population de patients diabétiques suivis sur une durée de 7,4 ans (étude ASCEND)(10), l’administration d’aspirine en prévention primaire n’a entraîné qu’une diminution modeste du risque de survenue d’événements cardiovasculaires sévères (8,5 % vs 9,6 % ; HR : 0,88, IC95% : 0,79-0,97 ; p = 0,01). Toutefois, à l’instar de ce qui s’était passé dans la population de sujets âgés, le pourcentage d’accidents hémorragiques majeurs a été plus élevé chez ceux qui étaient traités par aspirine : 4,1 % vs 3,2 %, HR : 1,29, IC95% : 1,09- 1,52 ; p = 0,003). Ces résultats montrent que l’aspirine, au moins en prévention primaire, n’est pas la solution car le rapport bénéfices/effets secondaires est loin d’être favorable(11). En faisant une analyse globale de toutes les études réalisées en prévention primaire en administrant de l’aspirine, Ridker a montré que l’incidence des décès de toutes causes n’est pas modifiée par ce type de traitement(11) (figure 4). Ceci ne veut pas dire que les traitements antiinflammatoires ne sont pas utiles. L’étude CANTOS a été réalisée en prévention secondaire alors que les études ASCEND(10) et ASPREE(12,13) sont des essais en prévention primaire. La deuxième remarque est que l’aspirine est un anti-inflammatoire non spécifique qui agit en inhibant l’activité de la cyclooxygénase plaquettaire alors que le canakinumab est un anticorps spécifique de l’interleukine 1β. Figure 4. Aspirine et mortalité quelle qu’en soit la cause dans 14 essais de prévention primaire du risque cardiovasculaire (d’après la référence 11). Conclusion C’est vers le développement d’anti-inflammatoires spécifiques que les efforts devraient porter si on souhaite cibler « l’inflammation de bas grade » dont le rôle néfaste est maintenant prouvé, soit de manière isolée, soit associée à d’autres pathologies (dyslipidémies, diabète, obésité, syndrome métabolique) qui s’accompagnent d’une augmentation du risque cardiovasculaire. Cette voie de recherche est donc largement ouverte. Ces conclusions sont valables pour la prévention primaire de l’athérosclérose. En prévention secondaire(15), l’aspirine semble plus efficace qu’en prévention primaire. Une métaanalyse sur 16 essais effectués en prévention secondaire a montré que le HR de la fréquence des accidents coronariens majeurs est de 0,80 (IC95% : 0,73-0,88 ; p < 0,00001) chez les patients traités par aspirine par rapport à ceux qui n’en recevaient pas. Cette action bénéfique est sûrement beaucoup plus liée à l’effet antithrombotique de l’aspirine qu’à son effet anti-inflammatoire. L’effet antithrombotique est essentiellement médié par l’inhibition de la cyclooxygénase plaquettaire(16), laquelle conduit sur une période de quelques jours(17) à une diminution de la production de thromboxane A2 (TXA2) qui est un puissant agent proagrégant. Cet effet antiplaquettaire prolongé est lié au fait que les plaquettes, cellules anucléées, ne peuvent régénérer la cyclooxygénase inhibée par l’aspirine, tandis que les cellules endothéliales nucléées continuent, malgré l’administration d’aspirine, à produire de la cyclooxygénase et par voie de conséquence de la prostacycline (PGI2) antiagrégante (figure 5). Le résultat est un déséquilibre prolongé en faveur de la PGI2 antiagrégante par rapport au TXA2 proagrégant avec un effet antithrombotique sous aspirine. Figure 5. Mécanisme de l’action antithrombotique de l’aspirine. L’aspirine inhibe la cyclooxygénase (Cox) plaquettaire et la production du thromboxane A2 (TXA2) proagrégant à partir de l’acide arachidonique, constitutif des membranes phospholipidiques. L’aspirine n’inhibe pas la cyclooxygénase endothéliale qui est régénérée de manière continue par le noyau des cellules endothéliales. La production de prostacycline (PGI2) antiagrégante reste intacte malgré l’administration d’aspirine. Le résultat global est un déséquilibre en faveur de la prostacycline, ce qui conduit à l’effet antithrombotique de l’aspirine. En bas et à gauche de la figure, les 2 plateaux de la balance sont en équilibre (TXA2 = PGI2) en l’absence de traitement par l’aspirine. En bas et à droite de la figure, le plateau de la balance penche en faveur de la PGI2 après traitement par l’aspirine (flèche rouge).

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