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Insuline

22 juil 2019

Pancréas artificiel : où en est-on de l’insulinothérapie automatisée ?

Éric RENARD, département d’endocrinologie, diabète, nutrition, CHU de Montpellier, et Institut de génomique fonctionnelle, CNRS, Inserm, université de Montpellier, Montpellier

Après une attente de près de 40 ans, les premiers systèmes d’insulinothérapie automatisée (« pancréas artificiels ») deviennent disponibles. Combinant une mesure continue du glucose, une pompe à insuline et un algorithme de contrôle, ces systèmes portables visent à maintenir la glycémie en permanence dans un intervalle de sécurité, fixé par consensus entre 70 et 180 mg/dl. Leur spécificité par rapport aux dispositifs existants, qui arrêtent l’administration d’insuline par la pompe en cas d’hypoglycémie ou de prédiction d’hypoglycémie, est de réduire en sus le temps passé en hyperglycémie. Bien que des essais en vie réelle aient montré leur sécurité et leur efficacité, ces systèmes demeurent incomplètement automatisés, d’où leur nom de pancréas artificiels hybrides, et nécessitent des interventions des utilisateurs. L’éducation des candidats au fonctionnement de l’algorithme, ainsi qu’aux bénéfices et risques est nécessaire pour en obtenir les avantages et prévenir d’éventuelles déceptions.

Une très longue histoire La difficulté de couvrir les besoins changeants en insuline des patients traités par l’insuline a conduit dès les années 1970 à élaborer des dispositifs capables d’administrer l’insuline en fonction des niveaux et tendances d’évolution de la glycémie afin de l’amener et la maintenir proche de la normale. Cet objectif a été atteint par plusieurs équipes en Europe et en Amérique du Nord au moyen d’une mesure continue intraveineuse de la glycémie, d’une perfusion intraveineuse d’insuline, et au besoin de glucose, et d’algorithmes de contrôle dits « proportionnels-dérivés » prenant en compte la différence entre la glycémie instantanée et la glycémie-cible et la rapidité de variation de la glycémie au fil du temps. Ces pancréas artificiels « au lit du malade » étaient efficaces, mais pas ambulatoires, et donc confinés à des travaux de recherche hospitaliers(1). Les progrès de la micro-informatique ont permis le développement de petites pompes portables utilisant la voie souscutanée (SC) pour perfuser l’insuline dans les années 1980- 1990. Ce n’est qu’à la fin du XXe siècle et au début du XXIe siècle que des capteurs de glucose électro-enzymatiques insérés sous la peau ont permis de fournir une mesure suffisamment fiable pendant quelques jours du glucose interstitiel, étalonnée sur des mesures itératives ponctuelles de la glycémie. À partir de là, les progrès de la connectique ont revitalisé le projet de dispositifs permettant une administration souscutanée d’insuline selon les données continues de la glycémie, grâce à la connexion sans fil du capteur et de la pompe à un ordinateur portable, puis à un smartphone, qui gère l’algorithme de contrôle. Le défi était cependant de prendre en compte les délais entre la glycémie et le signal du capteur et surtout entre la dose d’insuline administrée en SC et son action. Une composante « intégrale » a été ajoutée aux algorithmes « proportionnelsdérivés » (algorithmes PID) pour prendre en compte le temps nécessaire à la correction de la glycémie. L’impossibilité d’agir suffisamment tôt sur la montée glycémique postprandiale a conduit au concept de systèmes hybrides où l’automatisation ne couvre que les variations glycémiques progressives des périodes nocturne et interprandiale tandis qu’une intervention du patient est nécessaire pour programmer avant la prise alimentaire un bolus proportionnel au niveau glycémique et aux glucides consommés. Des options alternatives ont compris une perfusion intrapéritonéale d’insuline d’action plus rapide et plus physiologique à partir d’une pompe implantée et une mesure intraveineuse du glucose au moyen de capteurs implantés au niveau de la veine cave supérieure ou de capteurs SC. Ces assemblages connectés à un mini-ordinateur portable qui gérait l’algorithme ont montré une plus grande efficacité du contrôle glycémique automatisé, mais leur développement n’a pas été poursuivi en raison de la faible diffusion de l’insulinothérapie intrapéritonéale comme traitement du diabète(2,3). Les systèmes de mesure continue SC du glucose et de perfusion continue SC d’insuline s’imposent avec différents types d’algorithme Le recours croissant des patients diabétiques de type 1 au traitement par pompe à insuline et la disponibilité de capteurs de glucose SC effectuant une mesure de plus en plus exacte a promu l’utilisation de ces deux dispositifs pour élaborer les premiers systèmes d’insulinothérapie automatisée. La question de l’algorithme à utiliser a reçu une réponse moins univoque. Dans tous les cas, les algorithmes ont été testés successivement en simulation (« in silico »), puis dans des centres d’essais cliniques et enfin dans un environnement proche de l’ambulatoire (hôtel par exemple) puis en vie réelle. Certaines équipes et le fabricant Medtronic sont restés fidèles aux algorithmes PID en y ajoutant une estimation de l’insuline active pour moduler l’algorithme. Le premier pancréas artificiel commercialisé après approbation de la FDA, le système Medtronic MiniMed 670G, fonctionne sur ce mode algorithmique, tout en restant hybride, c’est-à-dire avec annonce des repas par le patient. Sur la base des glucides alimentaires déclarés, des ratios individuels insuline/g de glucides et de l’insuline active, un calculateur de bolus propose une quantité d’insuline pour couvrir le repas que valide le patient. De la même façon, l’annonce d’une activité physique par le patient rend la cible glycémique visée par l’algorithme moins basse pour réduire le risque d’hypoglycémie. L’étude prospective observationnelle de sécurité qui a permis l’approbation du système 670G a montré, chez 94 adultes de 22 à 75 ans, une augmentation moyenne du temps passé dans la cible 70-180 mg/dl de 68,8 à 73,8 % sur 3 mois, une réduction du temps passé sous 70 mg/dl de 1,1 à 0,6 % et une baisse de l’HbA1c de 7,3 à 6,8 %, et chez 30 adolescents de 14 à 21 ans une augmentation moyenne du temps passé dans la cible 70-180 mg/dl de 60,4 à 67,2 % sur 3 mois, une réduction du temps passé sous 70 mg/dl non significative de 0,7 à 0,5 % et une baisse de l’HbA1c de 7,7 à 7,1 %. Aucune hypoglycémie sévère n’a été rapportée et seuls 11 cas d’hyperglycémie sévère ont été relatés, dont 5 liés à des problèmes de système ou de logiciel(4,5). Une étude menée selon le même design chez 105 enfants de 7 à 13 ans a rapporté récemment une augmentation moyenne du temps passé dans la cible 70-180 mg/dl de 56,2 à 65 % sur 3 mois(6). Le groupe d’étude DREAM mené par l’équipe israélienne dirigée par Moshe Phillip a développé un algorithme « fuzzy logic ». Ce type d’algorithme repose sur l’expérience médicale pour adapter l’administration d’insuline, afin d’éviter les excursions en dehors de la cible. Cet algorithme a permis le premier essai en dehors de l’hôpital bien qu’en milieu sécurisé chez des enfants et adolescents. Il a montré son efficacité sur le contrôle de la glycémie nocturne(7). L’algorithme DREAMED a été le premier à obtenir le marquage CE. La plupart des autres groupes de recherche, dont ceux de Roman Hovorka à Cambridge (Royaume-Uni) et de l’International Artificial Pancreas Study Group (Charlottesville, Montpellier, Padoue, Santa Barbara), ont développé des algorithmes selon un modèle prédictif (Model Predictive Control, MPC). Ce type d’algorithme est fondé sur une prévision de l’évolution glycémique au cours des heures à venir en fonction de l’insuline administrée et d’après la mesure continue de la glycémie qui fait ajuster la perfusion d’insuline afin que la glycémie reste dans un intervalle-cible (« Control-to-range ») ou atteigne une valeur-cible de référence (« Control-to-target »). L’évolution glycémique est prédite selon un modèle d’action de l’insuline. Bien que plus adaptés que les algorithmes PID à la perfusion SC d’insuline, dont l’action est différée par le temps d’absorption et de diffusion de l’insuline, par une capacité d’anticipation des mouvements glycémiques, ces algorithmes nécessitent aussi une annonce des repas et de l’activité physique pour délivrer des bolus préprandiaux ou modifier la cible glycémique et ainsi réduire les hyperglycémies postprandiales et les hypoglycémies à l’effort. Il s’agit donc aussi de pancréas artificiels hybrides. Afin de réduire plus spécifiquement le risque d’hypoglycémie, il peut être adjoint un module algorithmique complémentaire qui inhibe les commandes de l’algorithme principal en cas de prédiction d’hypoglycémie (figure 1). Ces algorithmes MPC ont fait à ce jour l’objet des études cliniques les plus longues atteignant les 6 mois, faisant appel à des schémas randomisés qui permettent de comparer le fonctionnement en boucle fermée à l’utilisation d’une pompe et d’une mesure continue de la glycémie par les patients. Des relations significatives ont pu être démontrées entre le temps passé en boucle fermée et le temps passé dans l’intervalle-cible consensuel 70-180 mg/dl ou l’HbA1c (8-10). Figure 1. Schéma illustrant l’action d’un algorithme Model Predictive Control en mode hybride selon le profil glycémique et les prises alimentaires. Enfin, certaines équipes de recherche (Boston, Montréal, Oregon) ont évalué des pancréas artificiels bi-hormonaux associant une perfusion d’insuline, et si nécessaire de glucagon pour mieux prévenir le risque hypoglycémique. Leurs performances, généralement comparées à celles d’une pompe à insuline gérée par les patients sans mesure continue du glucose, ont présenté des caractéristiques voisines de celles des systèmes automatisés ne perfusant que de l’insuline, avec cependant un moindre temps passé en hypoglycémie, surtout en postprandial tardif et lors d’un exercice physique. Le bénéfice du glucagon apparaît surtout lorsque la cible glycémique fixée est plus basse. Les contraintes d’un double système de perfusion plus encombrant, la nécessité de changer quotidiennement la cartouche de glucagon peu stable en solution à température ambiante, l’innocuité inconnue de la perfusion de glucagon de façon prolongée sont à mettre en balance avec les bénéfices obtenus sur le contrôle glycémique par rapport à la seule perfusion d’insuline(11). Quels que soient les modes algorithmiques, avec ou sans glucagon, l’insulinothérapie automatisée améliore le contrôle du diabète de type 1 Une métaanalyse a été publiée en 2018 dans le British Medical Journal, issue d’une revue systématique des études publiées ayant utilisé un modèle de pancréas artificiel soit en période nocturne seule soit 24 h/24, avec ou sans perfusion de glucagon. On peut en retenir que l’insulinothérapie automatisée améliore le temps passé avec une glycémie dans la cible 70-180 mg/dl de 9,62 % (IC95% : 7,54-11,70) sur 24 h et de 15,15 % (IC95% : 12,21- 18,09) sur la nuit. Le temps passé sur 24 h au-dessus de 180 mg/dl est réduit de 8,50 % (IC95% : 5,90-11,14) et au-dessous de 70 mg/dl réduit de 1,49 % (IC95% : 1,11-1,86). La moyenne glycémique n’est que modestement réduite de 8,7 mg/dl (IC95% : 5,5-12) et l’HbA1c l’est plus nettement de 0,26 % (IC95% : 0,13-0,38)(12). La lecture de ces résultats cumulés doit cependant prendre en compte que les patients ayant participé à ces essais n’avaient pas à l’inclusion un très mauvais contrôle glycémique (HbA1c entre 7 et 9 %) et n’avaient pas présenté au cours des 6 à 12 mois précédant l’inclusion d’hypoglycémie sévère ou d’acidocétose. Les études ont bénéficié d’un accompagnement de sécurité plus ou moins strict par les équipes investigatrices qui dépasse celui des patients diabétiques de type 1 en vie courante. Il est ainsi impossible de connaître le bénéfice et les risques de l’utilisation de ces systèmes automatisés chez des patients présentant un défaut de contrôle important de leur diabète marqué par une HbA1c très élevée et/ou des hypoglycémies sévères. Les systèmes d’insulinothérapie automatisée visant une mise sur le marché se multiplient Comme indiqué plus haut, le système Medtronic MiniMed 670G a été le premier, et demeure le seul aujourd’hui, à être approuvé pour le traitement du diabète de type 1. Lancé sur le marché américain durant l’été 2017, il a été adopté par plusieurs dizaines de milliers de patients diabétiques de type 1, traités par pompe à insuline préalablement ou non. Le pourcentage d’abandon au cours des 6 mois qui ont suivi son adoption a été cependant élevé, en particulier chez les adolescents. La nécessité de quatre mesures glycémiques capillaires par jour pour étalonner le capteur de glucose, le caractère hybride impliquant une annonce des repas et leur gestion par des bolus validés par les patients, les limites de sécurité imposées par le système pour le fonctionnement en boucle fermée (notamment une quantité maximale autorisée de perfusion d’insuline sur des tranches de 2 heures) ont concouru aux abandons. Ce constat illustre l’importance de bien expliquer au patient ce qui est apporté par un pancréas artificiel et d’une éducation spécifique à l’utilisation d’un tel système. Des moyens d’optimiser le système ont été récemment publiés(13). Parmi les candidats à une prochaine approbation de mise sur le marché, le système Tandem Control-IQ est sans doute le plus avancé. II associe la pompe à insuline Tandem X2, où l’algorithme MPC développé par l’université de Virginie, et testé dans un grand nombre d’études cliniques au sein de l’International Artificial Pancreas Study Group, est implanté, et la mesure continue du glucose par le Dexcom G6. Des essais sur au moins 6 mois chez l’adulte et l’enfant sont en cours et devraient soutenir par leurs résultats la mise sur le marché. Également conçu avec un hébergement de l’algorithme dans le système de perfusion d’insuline (figure 2), le système Horizon qui doit coupler l’OmniPod d’Insulet à la mesure continue du glucose par Dexcom G6 est annoncé pour 2021. L’algorithme utilisé est de type MPC avec une zone glycémique-cible. D’autres systèmes d’insulinothérapie automatisée ont conservé la structure des premiers systèmes expérimentaux ambulatoires élaborés à l’université de Cambridge (Royaume-Uni) et à l’université de Virginie pour l’International Artificial Pancreas Study Group. Une pompe à insuline est connectée sans fil à une plateforme mobile de gestion de l’algorithme de type tablette ou smartphone qui reçoit le signal de l’émetteur du dispositif de mesure continue du glucose. Cette architecture permet d’utiliser différents modèles de pompe et de capteurs de glucose, sous réserve d’un accord de connexion des fabricants qui fournissent les codes de pilotage ou de réception et de filtrage du signal, et facilite le monitoring à distance qui peut conduire à des interventions téléphoniques des équipes de soins en cas de besoin. Le système Diabeloop élaboré en France emprunte cette structure et ces fonctions. Il utilise un algorithme de type MPC associé à un module de sécurité sur la dose d’insuline administrée par unité de temps. Les pompes utilisées ont été jusqu’à présent la pompe Cellnovo, puis la pompe Kaléido ; la mesure du glucose en continu se fait par le dispositif Dexcom G6. Une étude randomisée contrôlée vient de démontrer la faisabilité de son utilisation en ambulatoire sur 3 mois chez l’adulte. Plusieurs études sont programmées pour consolider ces premiers résultats, le système ayant obtenu un marquage CE(14). Figure 2. Schéma illustrant les deux types de systèmes disponibles d’insulinothérapie automatisée. Les systèmes Medtronic MiniMed 670G, Tandem Control-IQ, Insulet Horizon placent l’algorithme dans la pompe à insuline qui reçoit le signal du capteur de glucose (schéma de gauche). Le système Diabeloop place l’algorithme dans un boîtier informatique qui reçoit le signal du capteur et transmet le signal de commande à la pompe à insuline (schéma de droite). Les années qui viennent verront apparaître d’autres systèmes en cours de développement, dont certains à perfusion bi-hormonale (Beta-Bionics, InReda). Quelles évolutions sont attendues par les patients ? Les modalités de mise en place d’un système d’insulinothérapie automatisée chez un patient sont l’objet de réflexions de la part des équipes qui en ont eu la pratique par des essais cliniques. L’expérience préalable d’un traitement par pompe et de la mesure continue du glucose apparaît comme une condition facilitatrice, notamment par la maîtrise par le patient des risques et limites de ces dispositifs : reconnaissance d’une obstruction de cathéter, identification des dérives de la mesure continue du glucose nécessitant un réétalonnage, par exemple. La bonne connaissance initiale de la dose totale d’insuline nécessaire sur 24 heures est également un facteur de succès puisque ce paramètre est essentiel pour que l’algorithme fonctionne « d’un bon pied » sans nécessité d’ajustements importants lors du passage en mode boucle fermée. La capacité de calcul des glucides des repas et la connaissance des ratios individuels insuline/g de glucides sont des prérequis pour le calcul des bolus appropriés lors des repas, même si l’algorithme peut corriger les approximations en postprandial. Les avis des patients ayant eu une expérience de la boucle fermée sont globalement positifs en ce qui concerne les résultats obtenus sur le contrôle glycémique, surtout en période nocturne où le bénéfice est le plus marqué. L’adoption au long cours bénéficierait pour beaucoup d’entre eux d’une miniaturisation et d’une intégration des dispositifs, idéalement sous forme d’un « tout en un ». Les systèmes actuels restent en effet encombrants, en particulier lors des baignades, d’activités sportives ou de circonstances où la discrétion est recherchée(15). La contrainte du mode hybride est aussi mise en avant avec un souhait de pouvoir se libérer des annonces de repas. La disponibilité d’analogues de l’insuline d’action plus rapide pourrait améliorer les performances du contrôle postprandial, mais la dispense d’une annonce des repas en utilisant ces nouveaux analogues paraît improbable. La résolution de cette question ravive l’intérêt pour l’insulinothérapie par voie intra-péritonéale. Les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de cette voie d’administration, associées à une distribution plus physiologique de l’insuline avec premier passage hépatique, permettent de réaliser une insulinothérapie automatisée sans annonce des repas, efficace sur le contrôle glycémique postprandial(16). Le recours à cette voie de perfusion d’insuline peut être couplé au développement de capteurs de glucose intrapéritonéaux implantés durant plusieurs mois et capables de mesurer plus rapidement les variations glycémiques que les actuels capteurs SC. Le tout pourrait être intégré dans un système de pancréas artificiel totalement implanté constituant un vrai organe artificiel intracorporel. Au niveau algorithmique, l’adaptabilité automatisée avec le temps et les variations de besoins en insuline est un progrès attendu. L’intelligence artificielle peut être le moyen de répondre à cette demande par l’auto-apprentissage des variations de la sensibilité à l’insuline induites par différents facteurs : stress, changements saisonniers, cycle menstruel… La prise en compte d’informations issues d’autres capteurs, de fréquence cardiaque, des mouvements corporels, mesurant les lactates, mais aussi l’amélioration en exactitude de la prédiction du profil glycémique, sont autant de moyens de rendre les algorithmes mieux adaptés en temps quasi réel. Conclusion Les systèmes d’administration automatisée de l’insuline, dits pancréas artificiels, ont atteint un degré de maturation technologique qui permet leur utilisation pour traiter le diabète de type 1. Il s’agit de dispositifs portables, combinant une pompe à insuline, une mesure continue du glucose et un algorithme de contrôle, fonctionnant sur un mode hybride qui nécessite l’intervention des utilisateurs lors des repas et de l’activité physique. Les modèles actuels utilisent la voie sous-cutanée pour perfuser l’insuline et mesurer le glucose interstitiel. Ils ont montré leur sécurité et leur efficacité sur le maintien de la glycémie dans l’intervalle consensuel 70-180 mg/dl chez l’adulte et l’enfant. Leur bénéfice prédomine sur la période nocturne. Dans la suite de l’approbation du système Medtronic MiniMed 670G, plusieurs systèmes devraient obtenir l’autorisation de mise sur le marché dans les deux ans à venir (2019-2021). Les modalités pratiques de mise en place de la boucle fermée chez les patients candidats restent à définir. L’expérience préalable d’un traitement par pompe et d’une mesure continue du glucose apparaît facilitatrice. Les améliorations attendues des patients pour l’avenir portent principalement sur la miniaturisation et l’intégration des différentes composantes, la libération du mode hybride avec une gestion automatisée des repas et l’autoadaptation de l’algorithme aux différentes situations de vie.

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