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Thérapeutique

15 juin 2019

Le glucagon nasal sur le bon rail

Bernard BAUDUCEAU, Hôpital Bégin des Armées, Saint-Mandé

Au cours des épisodes d’hypoglycémies sévères, les patients diabétiques et notamment les enfants dépendent d’un soignant ou d’un proche pour régulariser rapidement leur glycémie. L’injection de glucosé hypertonique n’est réalisable que par une infirmière ou un médecin et leur intervention prend le plus souvent un temps qui est probablement dommageable pour les organes les plus sensibles à l’hypoglycémie comme le coeur ou le cerveau. L’administration du glucagon qui peut être effectuée par un proche évite cet inconvénient ; aussi les patients diabétiques devraient-ils disposer d’un kit d’injection, ce qui n’est pas toujours le cas. Cependant, l’expérience pratique montre qu’il n’est pas exceptionnel que des erreurs graves soient faites dans la technique d’injection quand ce n’est pas de l’insuline qui est administrée par erreur dans un climat d’urgence et d’affolement. La mise à disposition très prochaine du glucagon nasal permettra une avancée déterminante dans la gestion des hypoglycémies sévères qui demeurent la hantise des patients et de leur famille.

Le poids des hypoglycémies au cours du diabète L’étude DIALOG a évalué en France, dans la « vraie vie », la prévalence et les facteurs prédictifs des hypoglycémies chez 3 048 patients atteints de diabète de type 1 (DT1) ou de type 2 (DT2) traités par insuline. Dans cette enquête prospective, 85,3 % des patients DT1 et 43,6 % des patients DT2 ont signalé la survenue d’au moins un événement hypoglycémique confirmé pendant une période de 30 jours. Durant ce suivi, une hypoglycémie sévère était rapportée chez 13,4 % des DT1 et 6,4 % des DT2. Les facteurs prédictifs de survenue des accidents hypoglycémiques étaient représentés par l’existence antérieure d’épisodes d’hypoglycémie, une insulinothérapie comportant plus de 2 injections par jour, un IMC inférieur à 30 kg/m2 et une durée de l’insulinothérapie supérieure à 10 ans. Les hypoglycémies sévères avaient entraîné des conséquences médicales sérieuses dans 10,7 % des cas chez les DT1 et 7,8 % chez les DT2, dans la période de l’étude de 30 jours. L’étude DIALOG a ainsi révélé une fréquence élevée et probablement sous-estimée des épisodes d’hypoglycémie chez les patients traités à l’insuline. Cette enquête souligne l’importance de l’évaluation du risque d’hypoglycémie ainsi que de la nécessité de disposer des moyens pour une prise en charge efficace(1). Les dispositifs d’administration du glucagon • La présentation actuellement disponible du glucagon est la forme injectable qui nécessite une manipulation pour la reconstitution du produit puis une injection par voie sous-cutanée ou intramusculaire (figure 1). L’obligation d’une conservation au froid est un frein à sa disponibilité et la durée de validité du produit est de 36 mois. Cependant, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après la préparation. La dose recommandée est de 1 mg chez l’adulte tandis que chez les enfants de moins de 25 kg ou de moins de 6 ans la dose doit être réduite à 0,5 mg(2). Figure 1. Présentation du glucagon injectable. • La forme nasale se présente comme une poudre sèche de glucagon synthétique de 3 mg. Ce médicament est administré sous la forme d’un spray unidose qui est immédiatement utilisable sans manipulation (figure 2). Le médicament ne nécessite pas de conservation au froid et, contrairement à la forme injectable, aucune aiguille n’est naturellement nécessaire. L’administration de cette forme de glucagon est donc très facile et immédiatement utilisable. Tous ces avantages sont essentiels, notamment chez les enfants diabétiques de type 1 dont les hypoglycémies sévères peuvent être efficacement et rapidement traitées par leurs parents, mais aussi par les assistantes maternelles ou les enseignants pour lesquels la voie injectable est un obstacle majeur. Enfin, l’efficacité n’est pas diminuée en cas de rhinite(3). Comme pour la voie injectable, la prise de glucides est indispensable dès que le niveau de conscience le permet pour la reconstitution des réserves de glycogène qui ont été épuisées par l’administration de glucagon. Figure 2. Présentation du glucagon nasal. Efficacité du glucagon nasal chez l’enfant Plusieurs études se sont attachées à évaluer l’efficacité et la facilité d’utilisation du glucagon nasal dans le traitement des épisodes d’hypoglycémie sévères chez les enfants et les adolescents diabétiques de type 1. • Un groupe de 48 jeunes patients atteints de diabète de type 1 ont participé à cette étude dans sept centres cliniques. Les sujets les plus jeunes (âgés de 4 à 8 ans et de 8 à 12 ans) ont été randomisés pour recevoir soit 2 ou 3 mg de glucagon nasal au cours de deux séances distinctes, soit une dose de glucagon intramusculaire de 0,5 mg ou 1 mg en fonction de leur poids. Les participants âgés de 12 à 17 ans ont reçu 1 mg de glucagon par voie intramusculaire au cours d’une session et 3 mg de glucagon par voie nasale au cours de l’autre séance. Le glucagon a été administré en cas de glycémie inférieure à 80 mg/dl, la moyenne se situant entre 67 et 75 mg/dl. Les 24 injections intramusculaires de glucagon et 58 des 59 administrations par voie nasale ont entraîné une augmentation de la glycémie supérieure à 25 mg/dl dans les 20 minutes qui ont suivi la prise. L’efficacité dans la durée sur le niveau des glycémies et le taux du glucagon étaient similaires, quelle que soit la voie d’administration. Des effets secondaires digestifs transitoires, et en particulier des nausées, sont survenus dans 67 % cas lors des injections intramusculaires et dans 42 % lors des prises nasales(4). • Dans une étude menée dans « la vraie vie », les soignants ont été formés pour administrer le glucagon par voie nasale à la dose de 3 mg lors d’événements hypoglycémiques symptomatiques modérés ou sévères. La réponse au traitement a été évaluée par le retour à un niveau de conscience normal dans les 30 minutes et par la mesure des glycémies capillaires toutes les 15 minutes. Les éventuels événements indésirables et la facilité d’utilisation ont été quantifiés à l’aide de questionnaires. La population étudiée comprenait 14 patients qui ont présenté 33 épisodes d’hypoglycémie comportant des symptômes neuroglucopéniques et une glycémie capillaire inférieure à 0,70 g/l. Les jeunes patients ont retrouvé leur état normal dans les 30 minutes suivant l’administration de glucagon nasal dans tous les cas. Dans les 15 minutes suivant l’administration du glucagon nasal, les niveaux moyens des glycémies sont passés de 0,55 g/l (extrêmes : 0,42 à 0,70 g/l) à 1,13 g/l (extrêmes : 0,79 à 1,73 g/l). Dans la très grande majorité des cas (93,9 %), les soignants ont signalé que l’administration de glucagon nasal était facile ou très facile et qu’elle pouvait être réalisée dans les 30 secondes dans 60,6 % des cas. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé(5). Efficacité du glucagon nasal chez l’adulte Comme chez les enfants, le glucagon nasal a été évalué dans une étude pivot randomisée puis en vie réelle. • Dans cet essai croisé randomisé de non-infériorité, l’efficacité du glucagon nasal (3 mg) a été comparée à la voie injectable (1 mg) dans le traitement d’hypoglycémies induites par l’insuline par voie intraveineuse. Cette étude, menée dans huit centres cliniques, a concerné 75 patients adultes diabétiques de type 1 d’âge moyen 33 ± 12 ans dont la durée médiane du diabète était de 18 ans. La glycémie moyenne avant l’administration du glucagon par voie nasale ou intramusculaire était respectivement de 48 ± 8 et de 49 ± 8 mg/dl. Les critères d’efficacité des voies nasales et injectables ont été définis par une augmentation de la glycémie plasmatique ≥ 70 mg/dl ou ≥ 20 mg/dl par rapport au nadir de la glycémie, dans les 30 minutes suivant l’administration du glucagon. Ces objectifs ont été atteints dans tous les cas dans un délai moyen de 16 minutes pour la voie nasale et de 13 minutes pour la voie intramusculaire (p < 0,001). Des sensations d’inconfort facial ont été signalées lors de 25 % des administrations nasales et dans 9 % des injections intramusculaires. Enfin, des nausées avec ou sans vomissements sont survenues respectivement dans 35 % et 38 % des cas(6). • Dans une étude multicentrique, ouverte et prospective de phase III, menée dans « la vraie vie », l’efficacité et la facilité d’utilisation du glucagon nasal ont été évaluées dans le traitement des événements hypoglycémiques modérés à sévères chez les adultes atteints de diabète de type 1. Les patients et les soignants ont fait l’objet d’une formation à l’utilisation du glucagon nasal à la dose de 3 mg lors des épisodes d’hypoglycémie. Les patients devaient noter le temps nécessaire pour revenir à un état clinique normal et suivre l’évolution de leurs glycémies. Des questionnaires ont été utilisés pour recueillir les informations sur les événements indésirables et la facilité d’utilisation du glucagon nasal. Dans l’ensemble de la population, 69 patients ont présenté 157 épisodes hypoglycémiques qui se sont résolus dans les 30 minutes suivant l’administration de glucagon nasal dans 95,7 % des cas. Dans les 12 cas d’hypoglycémie sévère, les patients se sont réveillés ou ont retrouvé un état normal 15 minutes après l’administration du glucagon nasal sans aide médicale externe. La grande majorité des soignants ont déclaré que ce mode d’administration était facile à utiliser. La plupart des effets indésirables étaient situés dans la région nasale et de faible sévérité(7). Facilité d’utilisation du glucagon nasal Dans les études précédentes, les soignants et les patients ont souligné la facilité d’utilisation de la forme nasale du glucagon. Une étude s’est spécifiquement attachée à évaluer la faisabilité de l’administration de glucagon injectable et nasal par 16 soignants et 15 personnes sans formation sur des mannequins simulant des diabétiques inconscients au cours d’épisodes d’hypoglycémie sévère. Plus de 90 % des participants ont administré des doses complètes de glucagon nasal, tandis que seuls 13 % des soignants et aucune des personnes non formées ont administré des doses complètes de glucagon injectable. Ces résultats indiquent que le glucagon nasal est bien plus facile à utiliser que la forme injectable, notamment pour les personnes sans formation médicale, permettant d’améliorer considérablement le traitement des patients présentant un épisode d’hypoglycémie sévère(8). Effets secondaires et limites Les effets indésirables graves du glucagon injectable sont très rares, bien que des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales puissent survenir occasionnellement. Les réactions d’hyper sensibilité, y compris les réactions anaphylactiques, ont été très rarement rapportées (moins de 1 cas pour 10 000 patients). Les événements indésirables cardiovasculaires, tels qu’une tachycardie et une modification de la pression artérielle, n’ont été observés que lorsque le glucagon était utilisé dans les procédures endoscopiques ou radiographiques(2). Les effets secondaires du glucagon nasal relevés dans les différentes études sont de faible sévérité et se limitent essentiellement à des manifestations locales(4-7). Perspective de mise à disposition et coût Les laboratoires Eli Lilly ont soumis le glucagon nasal pour approbation aux organismes de réglementation représentés par la Food and Drug Administration (FDA) aux États- Unis et l’European Medicines Agency (EMA) en Europe au mois de juillet 2018. Si ces démarches évoluent favorablement, la mise à disposition en France peut être raisonnablement espérée en 2020. Le prix n’est naturellement pas encore fixé, celui du glucagon injectable est de l’ordre de 23 euros par dispositif. Conclusion Ainsi, une dose unique de 3 mg de glucagon nasal est efficace pour prendre en charge les événements hypoglycémiques symptomatiques chez les enfants, les adultes et les sujets âgés diabétiques traités par insuline. La bonne tolérance et la grande facilité d’utilisation, même pour des personnes non médicalement formées, doivent être soulignées. La disponibilité du glucagon nasal est donc très attendue, notamment par les parents d’enfants diabétiques de type 1, et permettra d’éviter des injections dans un climat d’urgence en milieu familial, scolaire ou associatif ainsi que l’appel aux secours sans discernement.

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