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28 fév 2020

Ce qui change dans le consensus de la SFD sur la prise en charge du diabète de type 2

Bernard CHARBONNEL, Université de Nantes

La SFD s’était engagée à actualiser sa prise de position par consensus à peu près tous les deux ans, ce qu’elle vient de faire. Mais il y a de nombreux autres changements dans cette nouvelle prise de position, certains mineurs, d’autres importants.

Parmi ces changements, il m’appartient de donner le détail et le rationnel des changements suivants. Le traitement de 2e ligne : quels traitements après la metformine ? Cette recommandation s’applique au moins pour ce que le consensus appelle le diabète commun, c’està- dire en dehors des nombreuses situations spécifiques, en particulier le patient avec une maladie cardiovasculaire avérée (pour lequel les agonistes du récepteur du GLP1 ou les inhibiteurs de SGLT2 sont recommandés), ou encore le patient âgé ou insuffisant rénal… Dans cette situation de diabète commun, lorsque l’objectif d’HbA1c n’est pas atteint sous metformine en monothérapie, l’association metformine + inhibiteur de la DPP4 (iDPP4) reste, comme il y a deux ans, l’option préférentielle. Mais l’intérêt préférentiel d’ajouter un iDPP4 à la metformine par rapport aux autres options proposées – ajouter un sulfamide, ajouter un inhibiteur de SGLT2 (iSGLT2) ou ajouter un agoniste du récepteur du GLP1 (GLP-1 AR) – n’est finalement que mineur, alors que nous y insistions davantage il y a deux ans. Depuis, il y a eu l’étude Carolina qui a évalué la sécurité cardiovasculaire des iDPP4 comparée à celle des sulfamides et a montré la même bonne sécurité cardiovasculaire pour les deux classes médicamenteuses. Les deux options sont donc aujourd’hui légitimes. Toutefois, les iDPP4 ont l’avantage de ne pas entraîner de prise de poids et surtout de ne présenter aucun risque hypoglycémique, contrairement aux sulfamides. L’association metformine + iDPP4 constitue donc l’option à privilégier, en particulier chez les patients fragiles, bien qu’elle soit plus onéreuse que la bithérapie incluant un sulfamide. En ce qui concerne les iSGLT2, lorsqu’ils seront disponibles en France, ou les GLP-1 AR, le consensus les place comme légitimes après la metformine, mais après l’iDPP4, en raison de son coût pour le GLP-1 AR et, en attendant d’en connaître le coût, en raison des effets indésirables, même s’ils sont minoritaires et n’empêchent pas une balance bénéfices/risques positive, des iSGLT2. L’agoniste du récepteur du GLP1, « premier injectable » avant l’insuline Au moment d’instaurer un traitement injectable, le consensus d’il y a deux ans donnait le choix entre prescrire un GLP-1 RA ou l’insuline, les deux options étant à égalité. Cette année, le consensus privilégie les GLP-1 RA plutôt que l’insuline. Chez les patients avec une maladie cardiovasculaire avérée (pour l’essentiel la prévention cardiovasculaire secondaire), les GLP-1 RA s’imposent du fait de leur bénéfice cardiovasculaire spécifique. Chez les patients sans antécédents de maladie cardiovasculaire, ce bénéfice demeure, même s’il est moindre en valeur absolue, alors que l’insuline ne présente pas de bénéfice cardiovasculaire spécifique, au-delà du bénéfice cardiovasculaire en rapport avec la réduction glycémique. S’y ajoutent différents arguments d’efficacité et de tolérance en faveur des GLP-1 RA plutôt que l’insuline. • En termes d’efficacité hypoglycémiante, dans toutes les études cliniques, les GLP-1 RA sont plus puissants que l’insuline basale pour faire diminuer le taux d’hémoglobine glyquée. Il est possible que, pour des raisons d’observance, cette meilleure efficacité soit moindre en vie réelle, comme le suggèrent différentes études observationnelles mais cette moindre efficacité en vie réelle des médications antidiabétiques est également vraie pour l’insuline. • Il s’ajoute à cette meilleure efficacité hypoglycémiante un avantage pondéral : prise de poids sous insuline, perte de poids sous GLP-1 RA. C’est un avantage non négligeable car la prise de poids sous insuline est, pour certains patients, un effet indésirable majeur de l’insulinothérapie. • Un troisième avantage comparatif des GLP-1 RA est l’absence de risque hypoglycémique alors que le risque hypoglycémique est évidemment important sous insuline, même s’il l’est moins sous insuline basale que sous multi-injections. • Enfin, les GLP-1 RA sont plus faciles à gérer car il n’y a pas d’adaptation des doses à apprendre au patient. Certes, il y a les nausées/vomissements sous GLP-1 RA, mais, quand on résume les avantages/ inconvénients des deux injectables, la balance est en général en faveur du GLP-1 RA comme premier injectable, d’où la modification du consensus par rapport à la version précédente, ce qui rejoint d’ailleurs la prise de position internationale ADA/EASD. Le choix entre les deux injectables reste évidemment ouvert dans nombre de cas particuliers : par exemple en cas de signes d’insulinopénie ou lorsqu’il faut éviter une perte de poids, lorsqu’on craint les vomissements des GLP-1 RA, chez les patients âgés ou fragiles… L’initiation de l’insulinothérapie Lors du passage à l’insuline, il est recommandé, comme il y a deux ans et sans changement, de commencer par une injection quotidienne d’insuline basale dont la dose est ajustée sur la glycémie capillaire le matin à jeun. Pour le choix de l’insuline basale, il est souhaitable de préférer un analogue lent à l’insuline NPH, en raison d’un moindre risque hypoglycémique et d’une moindre variabilité glycémique. Comme il y a deux ans et sans changement, l’insuline glargine U100 reste l’analogue lent à privilégier en raison de son efficacité et d’une longue habitude pratique. Pour des raisons économiques, le choix se porte sur le produit dont le coût journalier de traitement est le plus faible soit, à ce jour, un biosimilaire de la glargine U100. Les modifications dans l’actualisation du consensus portent, à vrai dire, sur des détails mais il convenait de tenir compte de la mise à disposition en France de la dégludec et des nouvelles études concernant les deux analogues dits de nouvelle génération, études qui n’étaient pas toutes disponibles à l’époque. Ces analogues lents de l’insuline de nouvelle génération, à savoir la glargine U300 et la dégludec, ont l’avantage par rapport à la glargine U100 de référence d’entraîner moins d’hypoglycémies nocturnes, 15 à 20 % en moins en valeur relative, un bénéfice qui reste cependant modeste en valeur absolue. Ces deux analogues, glargine U300 et dégludec, sont similaires d’un point de vue clinique, comme le montre l’étude face-à-face BRIGHT (quels que soit les résultats, parfois discordants, des études observationnelles qui ne sont pas prioritaires étant donné la similitude démontrée dans l’étude randomisée). La pharmacocinétique de ces deux analogues lents les rend utiles dans certaines situations individuelles, en initiation de l’insuline ou en remplacement de la glargine U100, chez les patients à risque hypoglycémique jugé important et chez ceux pour qui on craint les conséquences d’une éventuelle hypoglycémie sévère. Le consensus indique les principales situations de cette nature : antécédents d’hypoglycémie confirmée et/ou symptomatique, mauvaise perception des hypoglycémies, présence d’une atteinte rénale, patients âgés ou fragiles… Le coût journalier de traitement pour ces deux analogues de nouvelle génération est généralement un peu plus élevé qu’avec un biosimilaire de la glargine U100, ce qui doit être pris en compte. Quels traitements continuer ou arrêter lors de l’instauration d’une insuline basale ? La version actualisée du consensus confirme à vrai dire ce que nous avions écrit il y a deux ans et qui a parfois été contesté : maintenir la metformine et arrêter les autres médicaments antihyperglycémiants, de manière progressive pour éviter tout risque de rebond, au fur et à mesure que la dose d’insuline est augmentée (en diminuant la dose d’emblée s’il s’agit d’un sulfamide). On pourra réintroduire secondairement les iDPP4 ou toute autre combinaison à l’insuline si l’insuline basale seule, bien titrée, ne suffit pas. C’est surtout à propos de l’agoniste du récepteur du GLP1, en raison de son avantage pondéral, que cette prise de position a parfois été contestée, mais elle a été maintenue pour la raison suivante. Si un patient sous GLP-1 RA passe à l’insuline, c’est que cet analogue n’a pas d’effet suffisant pour réduire le niveau glycémique. Pourquoi dès lors maintenir un traitement cher qui s’avère être en échec ? Se pose effectivement la question de l’avantage pondéral du GLP-1 RA et du risque de prise de poids sous insuline en cas d’arrêt de ce dernier. La perte de poids sous GLP-1 RA est cependant variable selon les patients. Ainsi, il est recommandé dans le consensus, comme il y a deux ans, de maintenir le GLP-1 RA au moment du passage à l’insuline, seulement si celui-ci a permis une perte de poids cliniquement significative ( 5 % du poids initial) lorsqu’il avait été introduit, mais aussi en cas de maladie cardiovasculaire avérée et/ou de maladie rénale chronique, étant donné le bénéfice spécifique des GLP-1 RA dans ces situations.

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