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15 avr 2021

Informer sur les analogues prolongés de l’insuline - Conseil aux médias grand public : il faut monter d’un cran

Louis MONNIER, Claude COLETTE , Université de Montpellier, faculté de médecine (Montpellier)

Dénoncer les coûts exagérés des préparations insuliniques à action prolongée et clamer que leurs avantages médicaux ne sont pas évidents par rapport aux insulines humaines comme la NPH furent les 2 messages principaux diffusés au début du mois de mars par la chaîne télévisée ARTE lors d’une émission destinée au grand public. L’argument à charge sur les prix pratiqués par les 3 grands laboratoires qui commercialisent l’insuline à l’échelle mondiale ne concerne que le continent nord-américain. Aux États-Unis les préparations insuliniques sont 10 à 15 fois plus chères qu’en France. Dans ce surcoût considérable dénoncé par certains économistes de la santé et diabétologues américains(1,2), il faut surtout incriminer aux États-Unis les intermédiaires désignés sous le terme de « middlemen(1) », c’est-à-dire les personnes ou les institutions qui gèrent (?) les prescriptions pharmaceutiques à leur profit exclusif, d’où le qualificatif de « pharmacy benefit managers » qui leur est attribué. Un exemple est donné sur la figure 1 par le différentiel qui existe aux États-Unis entre le prix d’achat de l’insuline Lispro auprès du laboratoire fabricant et le prix de vente quand il arrive en pharmacie(1).

Figure 1. Prix du flacon d’insuline lispro aux États-Unis : a) prix d’achat auprès du laboratoire fabricant = 135 $ ; b) prix de vente en pharmacie = 594 $. C’est donc 407 $ (soit 70 % du prix de la lispro) qui sont affectés aux différents intermédiaires (les « middlemen ») (d’après(1)). Par bonheur, la France n’est pas le théâtre de ces scandaleuses dérives américaines dénoncées dans un éditorial récent intitulé « A wake-up call » par Jay Skyler(2), un remarquable diabétologue américain qui fut dans les années 1980 le premier rédacteur en chef de la non moins remarquable revue scientifique Diabetes Care. En effet, en France les prix des médicaments sont fixés par des commissions ministérielles. De plus, dans notre pays le coût des préparations insuliniques est totalement pris en charge par l’Assurance maladie pour tous les diabétiques qui ont besoin d’un traitement insulinique. Tout ceci est la réalité, mais il est regrettable que, par manque d’arguments à charge sur les prix pratiqués en France et dans la majorité des pays européens, les producteurs de l’émission télévisée d’ARTE aient, probablement pour allécher le téléspectateur, insinué que les préparations insuliniques à action prolongée n’offraient pas de bienfait médical additif par rapport à des préparations insuliniques beaucoup plus anciennes et moins coûteuses comme les insulines NPH par exemple. Avant de formuler de telles affirmations, il eût été préférable que les producteurs de cette émission télévisée restent sur le terrain scientifique et ne glissent pas vers une démarche utilisée classiquement par tous ceux qui véhiculent des « fake news ». Les cinq grands principes et étapes des « fake news » Comme indiqué sur la figure 2, cette redoutable démarche peut être décomposée en 5 étapes : création, production, propagation, dissémination et reproduction. La première étape consiste à générer la fausse information, le plus souvent par malveillance et/ou incompétence. Les 2 étapes suivantes (production et propagation) correspondent à la diffusion de la « mésinformation » par des relais divers, parmi lesquels les médias grand public peuvent jouer un rôle ambigu où se mêlent intérêt et faible compétence. La quatrième étape est la dissémination de la fausse information jugée « croustillante » par ses promoteurs lors des étapes précédentes. Au cours de cette étape, le grand public devient le maillon de transmission. Cette dernière se fait le plus souvent par le « bouche-à-oreille », mais dans certains cas les promoteurs de la « fake news » la prolongent par une étape supplémentaire que l’on peut désigner sous le terme de reproduction. Au cours de cette ultime étape certaines personnes du grand public sont soigneusement choisies et récupérées pour devenir des « témoins utiles » afin de recycler la fausse information dans une émission télévisée par exemple. Figure 2. Représentation schématique des étapes suivies par les promoteurs de « fake news » entre leur création et leur dissémination. Tous ces procédés ont été utilisés dans l’émission d’ARTE avec absence de vérification de la crédibilité des sources, volonté de privilégier le « scoop » par rapport à l’information scientifique, et utilisation d’interviews de « témoins » consentants, soigneusement sélectionnés et manifestement satisfaits et peut-être même flattés de pouvoir participer à une émission télévisée en pensant qu’ils vont bénéficier d’une notoriété universelle et éternelle. C’est dans ce contexte que certaines des personnes interviewées, appuyées dans leur propos par des professionnels de santé « coagulés » dans leurs certitudes, ont été amenées à contester l’effet prolongé et les bénéfices médicaux des analogues lents de l’insuline. Ceci les a d’abord conduits à ignorer toutes les études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie(3-5) qui ont prouvé que les insulines détémir, glargine U100 et U300 ou dégludec ont des durées d’action qui dépassent souvent de fort loin celle de l’insuline NPH qui est en général de l’ordre de 12 heures. Parmi ces analogues prolongés, les plus longs comme la glargine U300 et la dégludec ont reçu l’appellation de « flat insulins » car elles ont une durée d’action supérieure à 24 heures et un profil d’action étalé au cours du temps en raison d’une résorption lente à vitesse relativement constante après injection dans le tissu cellulaire souscutané(6). Dans un 2e temps, ce sont les bénéfices des analogues lents qui ont été occultés ou mis en doute par les promoteurs et certains acteurs de cette émission. Ceci les a conduits à nier que le caractère long et étale de ces analogues leur confère le pouvoir de réduire les hypoglycémies, en particulier nocturnes, et de diminuer les hospitalisations pour hypoglycémies sévères. Avant de développer cet aspect du problème en se basant sur les preuves les plus récentes publiées dans la littérature scientifique, il convient de rappeler que la gestation des analogues prolongés est le fruit d’une longue recherche dont les principales étapes sont illustrées sur la figure 3(3,6). Si on se contente des étapes les plus récentes, c’est 40 ans d’histoire de l’insuline qui doivent être rappelés avec le passage, dans les années 1980, des insulines animales aux insulines humaines fabriquées par la technologie révolutionnaire de l’ADN recombinant(6). Ultérieurement, c’est la mise au point et la production des analogues prolongés qui a bénéficié de cette technologie, mais combien d’années de recherches souvent infructueuses ont été nécessaires pour que les scientifiques travaillant dans des institutions publiques ou privées arrivent à prolonger l’action des insulines, soit en utilisant la modification du point isoélectrique (glargine), soit en acylant la chaîne B de l’insuline (détémir et dégludec) pour augmenter la fixation de l’insuline sur l’albumine plasmatique et pour induire sa protraction dans le tissu cellulaire sous-cutané. Toutes ces modifications ont impliqué des substitutions ou des additions d’acides aminés ou de chaînes carbonées. Quand on sait que l’insuline comme toute hormone protéique a une structure fragile et que certaines modifications peuvent induire une inactivation du produit ou une modification de ses propriétés physiologiques, c’est grâce à une approche scientifique à la fois rationnelle et par tâtonnements que ces insulines prolongées ont pu voir le jour(6). En d’autres termes, il eût été préférable que les auteurs de cette émission télévisée, au lieu de dénigrer les analogues prolongés de l’insuline, donnent une image positive de ces préparations insuliniques et de tout ce qu’elles apportent aux patients diabétiques et aux professionnels de santé impliqués dans le traitement du diabète. En d’autres termes, quelle curieuse conception pour célébrer le centenaire de la découverte de l’insuline en 1921(7,8), et pour remercier les nombreux chercheurs, scientifiques et industriels qui ont déployé des efforts considérables depuis cette date cruciale pour aboutir à des progrès non moins considérables (figure 3)(6). Le titre de cet article, « Messieurs les médias grand public, il faut monter d’un cran », pourra-t-il inciter certains d’entre eux à mieux se renseigner avant de diffuser des informations mal documentées ? Ceci est d’autant plus regrettable quand on sait qu’il existe un journalisme médical scientifique de qualité articulé autour de personnes chevronnées qui analysent leurs sources de manière méticuleuse et qui cherchent leurs informations auprès de professionnels de santé compétents. Il convient toutefois de remarquer que la plupart de ces personnes chevronnées sont elles-mêmes le plus souvent des professionnels de santé, en majorité des médecins ou des pharmaciens, capables de trier les informations et de sélectionner celles qui sont crédibles sur le plan scientifique. Étant donné qu’il est impossible dans un seul article de désamorcer toutes les contre-vérités diffusées dans l’émission d’ARTE, nous nous contenterons d’argumenter sur le point suivant : les bénéfices médicaux des analogues prolongés en termes d’hypoglycémies. Figure 3. Chronologie du développement des préparations insuliniques depuis la découverte de l’insuline en 1921 jusqu’à nos jours. Plusieurs grandes périodes peuvent être individualisées : a) période des insulines extraites de pancréas animaux (avant 1980) ; b) période des insulines biosynthétiques (technologie de l’ADN recombinant) précédée durant une courte période de deux années par celle des insulines humaines semi-synthétiques. L’insuline humaine NPH a été conçue au cours de cette période (1980-1982) ; c) période d’application de la technologie de l’ADN recombinant à la technologie des analogues courts puis longs de l’insuline (à partir de 1985) (d’après(4,6)). Réfuter la contre-vérité diffusée sur les analogues prolongés de l’insuline Désamorcer, réfuter une contrevérité paraît donc nécessaire en se basant sur des connaissances scientifiques démontrées et bien établies. Celle diffusée par ARTE sur l’absence de bénéfices médicaux des analogues prolongés de l’insuline par rapport à l’insuline NPH mérite au minimum une mise au point. Depuis de nombreuses années, l’« evidencebased medicine » ou médecine factuelle n’a cessé de fournir des arguments en faveur des effets bénéfiques des analogues prolongés de l’insuline en termes d’hypoglycémies. Toutefois la rigueur scientifique des études n’exclut pas le débat. Deux études récentes illustrent cette remarque. La première vient d’être publiée dans le dernier numéro du JAMA International Medicine. Dans cette étude, Bradley et coll.(9) ont étudié la fréquence des hospitalisations causées par la survenue d’hypoglycémies sévères chez des sujets ayant un diabète de type 2, âgés de plus de 65 ans et récemment insulinés. Ce travail rétrospectif a porté sur 575 008 patients, parmi lesquels 3 groupes ont été identifiés : 407 018 sujets sous glargine, 141 588 sous détémir et 26 402 sous insuline NPH. Après un suivi moyen de 4,5 mois l’initiation par des insulines à action prolongée est associée à une baisse significative du risque d’hypoglycémie sévère par rapport à une initiation par de l’insuline NPH : Hazard Ratio (HR) = 0,71 [IC95% : 0,63-0,80] pour la comparaison glargine vs insuline NPH et HR = 0,72 [IC95% : 0,63-0,82] pour la comparaison détémir vs insuline NPH. Dans les 2 cas, la significativité statistique du résultat est très élevée : p < 0,001. Le 2e résultat de cette étude est que l’effet protecteur de la glargine et de la détémir vis-à-vis des hypoglycémies sévères varie avec l’âge (figure 4)(9). L’effet paraît plus marqué chez les sujets dont l’âge est compris entre 69 et 87 ans que dans les autres tranches d’âge. Figure 4. Hazard Ratio (HR) des hypoglycémies sévères ayant conduit à une hospitalisation chez des patients ayant un diabète de type 2, âgés de plus de 65 ans, et dont l’insulinothérapie a été récemment initiée avec la glargine, la détémir ou l’insuline NPH. L’évolution en fonction de l’âge des HR est représentée par les courbes rouge (HR de la glargine vs insuline NPH) et bleue (HR de la détémir vs insuline NPH) (d’après(9)). Une autre étude publiée 2 ans auparavant dans le JAMA par Lipska et coll.(10) avait conduit à des résultats discordants, lesquels sont d’ailleurs rapportés et discutés par Bradley. Cette démarche contradictoire est habituelle chez tout scientifique sérieux qui doit comparer ses propres résultats avec ceux qui ont été obtenus auparavant par d’autres auteurs ayant utilisé une méthodologie comparable, avec toutefois quelques différences : nombre de patients plus faible (n = 25 489), sujets plus jeunes (âge moyen : 60 ans vs 75 ans dans l’étude de Bradley et coll.(9)). L’étude de Lipska(10) n’avait montré aucune différence significative entre les groupes analogues à action prolongée et insuline NPH. L’une des hypothèses avancées est que l’âge joue un rôle important, les sujets relativement jeunes ayant par rapport aux sujets plus âgés une meilleure capacité à adapter leurs doses d’insuline, quelle que soit la nature de la préparation administrée. Ces études faites sur des hypoglycémies sévères ayant conduit à des hospitalisations ont l’avantage d’avoir porté sur de grandes populations, la seule critique réelle à leur encontre étant leur caractère rétrospectif. Si on considère maintenant les études prospectives interventionnelles, randomisées, comparant l’insuline NPH et les analogues prolongés ou les analogues prolongés entre eux, il apparaît dans toutes les études que plus une insuline basale est longue moins elle conduit à des hypoglycémies, en particulier nocturnes. L’histoire de ces comparaisons a débuté avec les études TREAT-TO-TARGET(11) et LANMET(12), qui ont montré que la glargine U100 (24 heures de durée d’action) conduisait à moins d’hypoglycémies que l’insuline NPH (12 heures de durée d’action). Des résultats comparables ont été observés en termes de réduction d’hypoglycémies quand la détémir (14 à 16 heures de durée d’action) a été comparée à l’insuline NPH(12). Par la suite la glargine U100 est devenue le comparateur idéal pour tester l’effet des analogues prolongés dont la durée d’action dépasse 24 heures : glargine U300 (36 heures de durée d’action) et dégludec (durée d’action > 48 heures)(6). Les comparaisons glargine U300 vs glargine U100 (études EDITION[14-16]) et dégludec vs glargine U100 (études BEGIN[17] et DEVOTE[18]) ont toutes montré que les « flat insulins » (glargine U300 et dégludec) réduisaient la fréquence des hypoglycémies dans le diabète de type 2 lorsqu’elles étaient utilisées pour assurer la couverture insulinique basale. Ainsi, au terme de cet article, il apparaît qu’au cours des vingt dernières années les preuves se sont accumulées pour montrer qu’il y a une relation inverse entre la fréquence des hypoglycémies et la durée d’action des insulines basales que l’on pourrait résumer de la manière suivante sous la forme d’une échelle décroissante de fréquence : fréquence avec insuline NPH > fréquence avec glargine U100 ou détémir > fréquence avec glargine U300 ou dégludec (figure 5). Si certains veulent nier cette relation démontrée par toutes les études scientifiques, rien ne les empêche de le faire à titre personnel. En revanche, il est beaucoup plus dommageable que ces mêmes personnes cherchent à disséminer leurs convictions ou croyances, surtout lorsque la dissémination de leurs messages s’adresse à un public constitué de téléspectateurs qui en général n’ont pas en main les données et arguments nécessaires pour faire la différence entre « fake news » et faits scientifiques démontrés. Figure 5. Représentation schématique de la fréquence des hypoglycémies chez les diabétiques de type 2 insulinés en fonction de la nature de l’insulinothérapie basale : la fréquence des hypoglycémies est d’autant plus faible que la durée d’action de l’insuline basale est plus longue. Durée d’action des préparations insuliniques : #12 h pour l’insuline NPH ; 14-16 h pour la détémir ; #24 h pour la glargine U100 ; 36 h pour la glargine U300 ; > 48 h pour la dégludec. Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec cet article.

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