Pourquoi choisir un analogue du GLP-1 en cas d’échec de bithérapie orale ?

D'après les recommandations des autorités sanitaires (HAS 2006/NICE 2009) et des sociétés savantes (ADA-EASD 2009), les patients dont le taux d’HbA1c est > 7 ou 7,5 % en dépit d’une bithérapie orale sont considérés en échec de traitement. Dans la « vraie vie », il en va autrement. L’étude Entred 2007-2010 montre ainsi que plus de 50 % des patients traités en bithérapie orale ont un taux d’HbA1c > 7 % et devraient donc se trouver déjà à un palier thérapeutique supérieur. En cas d’échec de la bithérapie orale, il est recommandé (HAS 2006), en plus des mesures hygiénodiététiques, soit de prescrire une trithérapie orale, soit de poursuivre la bithérapie orale en associant une insulinothérapie basale. Une troisième option validée par les AMM mais ne figurant pas dans les recommandations françaises consiste à poursuivre la bithérapie orale en ajoutant un analogue du GLP-1. Les recommandations du NICE (2009) évoquent la possibilité d’associer un analogue du GLP-1 (exénatide) plutôt qu’une insulinothérapie à la bithérapie (metformine plus sulfamide) chez des patients obèses ayant des problèmes associés à leur surpoids ou bien chez des sujets non obèses ne souhaitant pas recourir à l’insuline ou chez qui une perte de poids serait souhaitable (comorbidités).   Exénatide ou insuline basale ?   La principale étude (Heine et al. Ann Intern Med 2005 : 559-69) qui a comparé l’insuline basale à un analogue du GLP-1 a porté sur 535 patients diabétiques de type 2 en échec de bithérapie par metformine + sulfamides aux doses maximales tolérées. L’ancienneté du diabète était d’environ 10 ans, le taux moyen d’HbA1c à l’inclusion de 8,2 % et l’IMC moyen de 31. Après randomisation, les patients ont reçu soit de l’exénatide (5 puis 10 µg x/j), soit de la glargine (10 U modulées pour viser une glycémie < 1 g/l au réveil). À 6 mois, la diminution du taux de l’HbA1c était similaire dans les deux groupes (-1,11 %) mais le poids des patients du groupe glargine avait augmenté de 1,8 kg alors que celui des patients traités par exénatide avait diminué en moyenne de 2,3 kg. En termes de tolérance, la prise d’exénatide s’accompagnait de troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées) plus fréquents que sous glargine, en particulier en début de traitement (nausées). La même étude montre que, sous glargine, les hyperglycémies postprandiales restent de même amplitude qu’avant la mise sous insuline alors qu’elles diminuent de façon plus nette sous exénatide. La variabilité glycémique, lorsqu’elle est modérée ou élevée, diminue également significativement chez les patients sous exénatide comparativement aux patients sous insuline. Une autre étude comparant exénatide et glargine (Bunck MC et al. Diabetes Care 2009 ; 32 : 762) s’est intéressée à la fonction b-cellulaire et a comparé l’exénatide à la glargine pendant 52 semaines chez des patients en échec de metformine. Elle montre que, pour une baisse d’HbA1c comparable, la sensibilité à l’insuline s’améliore sous exénatide du début à la fin de l’étude, ce qui peut s’expliquer par la perte de poids et de masse grasse induite par cet antidiabétique. Certaines questions relatives aux analogues restent posées. La réponse aux analogues du GLP-1 peut être variable d’un patient à l’autre sans que l’on dispose de critères clairs de bonne réponse. Les recommandations du NICE (2009) préconisent ainsi de poursuivre l’exénatide si l’on obtient au terme de 6 mois une réduction d’HbA1c ≥ 1 % et une perte de poids ≥ 3 %. Une autre inconnue concerne la durabilité de la réponse aux analogues du GLP-1 et le délai d’évolution vers l’insulinorequérance.   Que sait-on de l’effet et de la sécurité d’emploi des analogues du GLP-1 à long terme ?   Encore peu de choses. L’étude la plus prolongée (Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008 ; 24 : 275-86) est un essai dont l’objectif était d’apprécier les effets de l’exénatide et sa sécurité d’emploi sur 3 ans chez des patients diabétiques de type 2 (HbA1c 8,2 %) n’ayant pas obtenu un contrôle optimal sous metformine et/ou sulfamides. Après une première phase en double insu de 30 semaines comparant exénatide (5 et 10 µg/j) au placebo en association aux antidiabétiques oraux (metformine et/ou sulfamides), 527 patients diabétiques ont été inclus dans une phase d’extension non contrôlée en ouvert avec maintien des ADO en association à l’exénatide 10 µg/j. Parmi eux, 217 ont poursuivi l’étude jusqu’à son terme de 156 semaines. Outre le maintien sur 3 ans de la diminution de l’HbA1c (-1 %) et de la glycémie à jeun (-24 mg), 84 % des patients ont présenté une perte de poids à 3 ans et 68 % ont eu à la fois une perte de poids et une diminution de l’HbA1c. La perte de poids était proportionnelle à l’IMC (-5,8 kg si IMC > 30 ; -3,9 si IMC < 30). Une baisse significative de la pression artérielle, des triglycérides (-12 %), du LDL-C (-6 %) et du cholestérol total (-5 %) ainsi qu’une hausse du HDL-C (+24 %) ont été obtenues conjointement. Les sorties d’études pour effets secondaires (hypoglycémie, nausées) ont été rares (n = 5). Aucun signal d’alarme n’a été constaté en ce qui concerne le risque de pancréatite ou de cancer du pancréas. Les données concernant l’incidence des pancréatites observées chez les diabétiques traités par les analogues du GLP-1 (exénatide, sitagliptine) ne sont à cet égard pas différentes de celles rapportées avec les autres traitements antidiabétiques (Garg et al. Diabetes 2010 ; 33 : 2349-54). Les études en cours et le recul du temps devraient conforter ces données, ce qui n’exclut pas de rester vigilant. D’après un déjeuner-débat des laboratoires Lilly, Congrès de la Société francophone du Diabète (SFD), Genève 2011.